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Sangjucta Barkataki1,2, Madhura Joglekar-Javadekar1,2, Patti Bradfield3, Thomas Murphy1, Diana Dickson-Witmer2,4 e Kenneth L. van Golen1,2*

1 Università di Delaware Dipartimento di Scienze Biologiche, Newark, DE, USA

2 il Centro di Ricerca Traslazionale sul Cancro, Newark, DE, stati UNITI.

3 il Cancro al Seno Infiammatorio Fondazione, Newark, DE, USA

4 Seno presso il Centro di Helen F. Graham Cancer Center, Christiana Care Health System, Newark, DE 19716-2500, USA

Abstract

Il cancro al seno infiammatorio (IBC) è un cancro al seno unico con un decorso altamente virulento e bassi tassi di sopravvivenza a 5 e 10 anni. Sebbene l’IBC rappresenti solo l ‘ 1-5% dei tumori al seno, si stima che rappresenti il 10% delle morti per cancro al seno ogni anno negli Stati Uniti. L’accuratezza della diagnosi e della classificazione di questo cancro unico è una delle principali preoccupazioni all’interno della comunità medica. Il trattamento di multimodalità comprende la chemioterapia preoperatoria, la mastectomia e la radioterapia è il pilastro terapeutico ed è stato indicato per migliorare la prognosi. Il potenziale di diagnosi imprecisa e di errata classificazione nei casi di IBC è aumentato da molti fattori. Ciò include i sintomi iniziali fuorvianti di IBC. I primi segni di IBC si presenteranno nelle donne che hanno infiammazione della pelle del seno interessato, così come la colorazione rossa o viola dell’area infiammata. Gli studi molecolari hanno indicato i geni unici della firma che sono segni distintivi di IBC. L’attuale articolo esamina molteplici aspetti del cancro al seno infiammatorio primario.

Introduzione

Il cancro al seno infiammatorio primario (IBC) è una forma insolita e altamente aggressiva di cancro al seno epiteliale1-3. Questo sottotipo di cancro al seno è caratterizzato da una rapida progressione e prognosi infausta: la malattia viene diagnosticata principalmente allo stadio IIIB-C o IV con tassi di sopravvivenza libera da malattia a 5 e 10 anni del 38% e del 18%, rispettivamente3 – 5. Anche se si stima che IBC rappresenti l ‘ 1-5% del cancro al seno ogni anno negli Stati Uniti, si pensa che rappresenti quasi il 10% delle morti per cancro al seno6, 7. La sopravvivenza globale dei pazienti con IBC è significativamente inferiore rispetto ai pazienti non-IBC con diagnosi di metastasi a distanza8. Le donne più giovani di tutte le etnie con un’età media di circa 55 anni sono particolarmente colpite da IBC9. Il termine “infiammatorio” è dovuto alla presentazione clinica di questa malattia. I pazienti IBC presentano diversi cambiamenti cutanei come eritema, edema e peau d’orange, che assomigliano a un’infezione e sono stati coniati per la prima volta nel 1924 da Lee e Tannenbaum10. La presentazione e la prognosi derivano dal fatto che i pazienti con IBC non hanno un tumore solido. Invece, si presentano con emboli tumorali intralinfatici che formano fogli e corde nei linfatici dermici del seno4, 5. I pazienti che hanno subito un trattamento, tipicamente chirurgico, per il cancro al seno non infiammatorio possono ripresentarsi con il cancro al seno infiammatorio secondario11. Tipicamente, l’IBC primario e secondario si distinguono per una breve storia e l’insorgenza improvvisa dei cambiamenti cutanei sopra menzionati rispetto ai cambiamenti cutanei che si verificano dopo una lunga storia di carcinoma mammario non infiammatorio.

Sfide cliniche attuali

Una caratteristica impegnativa di IBC per i medici è la mancanza di una massa tumorale collettiva. Invece di una massa solida, il tumore appare come fogli o corde in tutto il seno, quindi la mammografia non è in genere utile per la diagnosi5. Il modo migliore per confermare una diagnosi di IBC è attraverso una biopsia cutanea della mammella interessata12. Un’altra caratteristica caratteristica di IBC è come le cellule tumorali invadono il tessuto linfatico dermico del seno. Ciò porta alla formazione di emboli tumorali, che hanno la capacità di diffondersi in tutto il corpo4, 5. I tumori IBC sono diagnosticati come tumori T4d, ma in circa 1/3 dei casi si trovano dopo che il tumore ha formato metastasi a distanza4, 13.

La necessità di una diagnosi accurata di IBC diventa sempre più importante quando si considera come il cancro può diventare metastatico entro 6 mesi dalla diagnosi dei sintomi iniziali14. Il rischio di diagnosi errata di IBC è insolitamente alto e aumentato da molti fattori. Un fattore è che i sintomi clinici e patologici non esistono uniformemente in tutti i casi di IBC12. Alcuni pazienti con IBC presentano sia infiammazione mammaria che invasione linfatica dermica, mentre altri pazienti con IBC possono avere solo uno di questi sintomi. Un altro fattore di complicazione è che l’IBC non viene diagnosticato mediante analisi delle caratteristiche istopatologiche, ma si basa invece sulla scoperta della combinazione precedentemente menzionata di sintomi clinici12.

L’attuale consenso nel campo è che l’IBC non è solo fenotipicamente diverso, ma anche molecolare diverso da altre forme di cancro al seno1, 2, 15. Lo studio condotto tra più gruppi di ricerca nel Consorzio internazionale per il cancro al seno infiammatorio ha trovato un profilo di firma genica 75 strettamente associato all’IBC2. Pertanto, sia i medici che i patologi devono pensare all’IBC separatamente dalle altre forme di cancro al seno.

Fino alla fine del 1990 i pazienti con diagnosi di IBC venivano trattati in modo simile ai pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato (LABC). È diventato chiaro che la chirurgia e il trattamento con radiazioni hanno avuto scarso effetto sulla progressione dell’IBC16. La scoperta che l’invasione linfatica e le metastasi distinte si verificano durante la presentazione iniziale ha portato al pensiero di IBC come una malattia sistemica e non un cancro localmente avanzato.

Prospettiva di un chirurgo del centro oncologico della comunità

I medici e i chirurghi al di fuori dei principali centri medici sono sfidati da IBC. I sintomi clinici di IBC sono un seno rosso doloroso e gonfio, con peau d’orange. Tuttavia, la maggior parte delle donne con questi sintomi ha un ascesso al seno o un cancro al seno localmente avanzato non infiammatorio (LABC), quindi una diagnosi appropriata della malattia è difficile. Anche le strategie di trattamento sono cambiate.

Negli ultimi 50 anni, il trattamento è passato dalla chirurgia da solo, a nessun intervento chirurgico per IBC e poi intorno al 1974, chirurgia dopo chemioterapia17 di induzione. Negli anni ’60 e’ 70, le linee guida vietavano la chirurgia per IBC a causa del tasso medio di sopravvivenza a cinque anni del 4% e della sopravvivenza media a 22 mesi e dei tassi di recidiva locali del 50% 18. Infatti, la maggior parte dei pazienti IBC nel 1970 presentato con malattia totalmente non resecabile. Quasi la metà dei pazienti con IBC ha nodi arruffati o nodi sopraclavicolari al momento della presentazione19, 20. A metà degli anni 1970, quando la chemioterapia cominciò ad essere utilizzata per la malattia del seno, molti pazienti furono resecabili e fino al 33% dei pazienti che avevano resezioni dopo la chemioterapia di induzione non avevano alcun cancro residuo nel seno o nell’ascella21-23. L’uso della chemioterapia di “induzione” ha provocato un cambiamento drammatico nei modelli di trattamento per IBC. Negli anni ‘ 70, al MD Anderson Cancer Center, solo il 15% dei pazienti IBC ha ricevuto un intervento chirurgico. Negli anni ‘ 80, il 99% ha ricevuto un intervento chirurgico e questo modello è persistito17. Poiché un terzo dei pazienti non ha cellule tumorali nei campioni chirurgici dopo la chemioterapia di induzione, alcuni hanno messo in dubbio la necessità di un intervento chirurgico dopo una risposta clinica completa alla chemioterapia. Li et al hanno esaminato i risultati di 4 studi e hanno riscontrato una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni nettamente migliore e una sopravvivenza globale a 5 anni nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico rispetto ai pazienti non sottoposti a chirurgia24.

Sia la National Comprehensive Cancer Network che la Dichiarazione di consenso del 2008 International Expert Panel raccomandano la mastectomia radicale modificata per l’IBC (se esiste una risposta clinica alla chemioterapia12, 25. La terapia di conservazione del seno non ha alcun ruolo nell’IBC, a causa del tasso di fallimento locale documentato del 61% 26. I margini di resezione devono essere chiari e tutti i cambiamenti secondari della pelle devono essere rimossi. La radiazione post-operatoria è importante, ma non può compensare il mancato raggiungimento di margini chiari. La biopsia linfonodale sentinella non è raccomandata per i pazienti con IBC, sulla base di un tasso di falsi negativi del 40% in una piccola serie (8 pazienti) di Stearns27.

A causa delle dosi molto elevate di radiazioni raccomandate post operativamente nell’IBC (66Gy, spesso somministrato in frazioni BID), i pazienti con IBC sono anche scoraggiati dall’avere una ricostruzione immediata3, 12. Cristofanilli ha dimostrato che l’entità biologicamente distinta, IBC, ha un tasso di recidiva locale di 5 anni del 15,1% rispetto al tasso di 6,6% per LABC non IBC28, 29. C’è molto poco che può essere fatto quando la ricorrenza locale si verifica in IBC, ed è emotivamente devastante per il paziente, la famiglia e spesso per il team di trattamento.

Incidenza e fattori di rischio

Sebbene l’insorgenza di IBC sia rara, stimata all ‘ 1-5% di tutti i casi di cancro al seno, il numero di diagnosi è raddoppiato tra il 1975 e il 1977 e il 1990 e il 199216, 30. Il numero di casi di cancro al seno dal 1975 è aumentato costantemente, ma il numero di casi di IBC è aumentato del 50% mentre i casi non IBC sono aumentati solo del 25% 30, 31. Tuttavia, in un’indagine sui dati di sorveglianza, epidemiologia e risultati finali (SEER) del National Cancer Institute dal 1992 al 2009, l’incidenza di IBC è rimasta stabile9. Inoltre, l’IBC si trova nelle donne più giovani rispetto ad altre forme di cancro al seno (età media di 62 anni), con un’età media di diagnosi a 57 anni16, 30-33. IBC è stato diagnosticato in ragazze di 12 anni34. Le donne afro-americane sono diagnosticate con IBC a tassi significativamente più alti rispetto alle donne bianche di origine ispanica e non ispanica32. Secondo il programma VEGGENTE, tra le donne caucasiche e afroamericane I pazienti IBC erano più giovani alla diagnosi rispetto ai pazienti non IBC e tra quelli con IBC, le donne afroamericane tendevano ad essere più giovani delle donne bianche con un’età media di 52 anni9, 16, 31. Questa tendenza continua quando si confronta il tasso di diagnosi più elevato e l’età media inferiore delle donne ispaniche rispetto alle donne bianche non ispaniche. In studi recenti è stato trovato che le donne ispaniche hanno l’età media più bassa di diagnosi di 53 anni32. Arabo-americani sono stati trovati per avere una diagnosi di IBC in 1.7% di tutti i casi di cancro al seno, e questo è superiore alla diagnosi dell ‘ 1,3% nei casi di cancro al seno di donne caucasiche35. La popolazione con la più bassa incidenza di IBC è quella asiatica con l ‘ 1,2% dei casi di cancro al seno35.

Ci sono diversi fattori di rischio discreti che sono stati stabiliti per IBC36, 37. I fattori di rischio riproduttivo sono molto prevalenti per IBC38. È stato trovato che le donne che hanno un’età più precoce del menarca e la nascita precedente del primo figlio sono a più alto rischio di essere diagnosticati con IBC38, 39. Inoltre, in uno studio è stato scoperto che l’allattamento al seno che supera la durata di 24 mesi aumenta il rischio di diagnosi di IBC40. Questo è enigmaticamente opposto per i casi di cancro al seno non infiammatori36, 41. Lo stato della menopausa può anche influenzare il rischio IBC42. Un esempio è come l’obesità sia stata scoperta come un fattore di rischio per l’IBC solo nelle donne in pre-menopausale42, 43.

Come detto sopra, il numero stimato di casi di IBC diagnosticati annualmente negli Stati Uniti è 1-5% di tutti i casi di cancro al seno44. La percentuale di casi di IBC è significativamente più alta nel Nordafrica45, 46. In Tunisia, è stato riferito che l’IBC è stimato essere il 5-7% di tutti i tumori al seno nel paese47, 48. Inoltre, in uno studio basato sulla popolazione, l’Egitto ha riferito che l’IBC rappresentava l ‘ 11% di tutti i cancri al seno48. La deviazione confondente dei tassi di incidenza tra i paesi può essere causata da diversi strumenti diagnostici, definizione della diagnosi e vari fattori di rischio in ciascuna regione.

Diagnosi errata

Lo scambio di informazioni e dati tra i paesi relativi all’IBC è complicato dalla presentazione unica e insolita dell’IBC. Gli standard che una diagnosi deve soddisfare per essere registrata nei database come caso di IBC sono cambiati più volte negli ultimi decenni16, 30, 31. La classificazione internazionale delle malattie oncologiche nel 2007 ha dichiarato che una diagnosi dovrebbe essere registrata come IBC solo quando si è verificata un’invasione linfatica dermica e il rapporto patologo ha confermato specificamente la presenza di un carcinoma infiammatorio19. Nel 2004 l’American Joint Cancer Committee (AJCC) ha caratterizzato la diagnosi di IBC da peau d’orange, eritema cutaneo ed edema. L’AJCC non ha richiesto la scoperta di una massa sottostante la maggior parte del seno per una diagnosi da registrare come IBC19. Nel dicembre 2008 al primo incontro internazionale del consorzio IBC è stata costituita una dichiarazione di consenso sulla diagnosi. Questo è avvenuto tra medici esperti di tutto il mondo12. La mancanza di una definizione uniforme per la diagnosi di IBC porta a statistiche inaffidabili sul numero di casi di IBC in tutto il mondo. Utilizzando i criteri clinici per IBC uno studio ha rilevato che l ‘ 8,1% dei casi di cancro al seno in un centro di assistenza completo a Detroit, Michigan49. Questa cifra è stata raggiunta senza il requisito dell’invasione linfatica cutanea. Questa cifra stabilisce che IBC è sottovalutato negli Stati Uniti, ma quando si utilizzano altre definizioni per IBC questa cifra può variare ampiamente.

La chiave per aumentare l’accuratezza della diagnosi e della classificazione di IBC può essere la formazione medica continua (CME) all’interno della comunità medica. Il più grande ostacolo che i pazienti di IBC affrontano è come i medici generali e ginecologici sconosciuti sono con i sintomi iniziali di IBC. È stato riscontrato che un medico generico diagnostica erroneamente oltre il 90% delle donne con IBC durante la loro valutazione iniziale6. Come discusso alla prima riunione internazionale del consorzio IBC, molti medici e specialisti del seno ignorano l’IBC, principalmente a causa della sua classificazione come una rara forma di cancro al seno12. Underreporting di IBC è causato quando i piccoli centri di cancro e gli ospedali della comunità elencano spesso i casi di IBC genericamente come, “Cancro al seno” sulla patologia, i record dei pazienti e i certificati di morte. Parte di ciò può derivare dal fatto che attualmente non esiste un codice assicurativo per IBC. Il codice ICD10 generico è usato per IBC e tutte le altre forme di cancro al seno. Questa errata classificazione di IBC contribuisce alla sottovalutazione di IBC e questo porta a una mancanza di riconoscimento da parte della comunità medica. Così, dimostrando una chiara necessità di formazione continua sui sintomi di IBC ai medici. Il tempo perso da diagnosi errate o errata classificazione di IBC ostacola le possibilità di sopravvivenza al paziente che sta combattendo un cancro molto aggressivo.

Una migliore alfabetizzazione quando si tratta di IBC potrebbe migliorare notevolmente il modo in cui la malattia è gestita. Negli ultimi decenni, i programmi educativi guidati dal gruppo di advocacy hanno dimostrato di essere efficaci nell’educazione alle cure primarie e ai medici ginecologici50, 51. Un programma CME obbligatorio per i medici che contiene informazioni uniformi su IBC potrebbe ridurre notevolmente il tasso di diagnosi errata, simile a come CME ha portato alla riduzione della mortalità per cancro al seno mediante screening mammografia51-53. La creazione di un programma CME obbligatorio può aiutare a eliminare la cultura all’interno della comunità medica che etichetta IBC come un cancro raro che non sarà visto. È ampiamente concordato sul fatto che la CME è essenziale per mantenere un alto livello di cura del paziente in un campo di medicina50, 54-56 in rapido sviluppo.

Le aziende farmaceutiche e delle scienze biologiche sottoscrivono grandi porzioni di corsi ECM, tuttavia questo supporto viene ridotto ogni anno57. Questi tagli possono avere il maggiore impatto sulle comunità povere e rurali. Ciò causerebbe una grave battuta d’arresto nell’istruzione IBC perché queste regioni sono le più a rischio per avere medici che non hanno familiarità con IBC. La comunità IBC, in particolare i gruppi di advocacy IBC, ha spinto per l’educazione CME. Tuttavia, senza una maggiore sottoscrizione sarà quasi impossibile raggiungere il pubblico di riferimento di medici generici e specialisti del seno.

Ricerca e progresso

Fin dalla sua identificazione e classificazione, IBC è rimasta una forma incompresa e sottorappresentata di cancro al seno in termini di focus di ricerca. La sua distinzione come entità distinta è stata discussa per la parte migliore di mezzo secolo. Una revisione dettagliata della letteratura nell’arco di 80 anni a partire dal 1924 suggerisce che l’infrequenza di IBC unita alla sua diagnosi errata, come “mastite”, potrebbe essere il principale fattore che contribuisce all’IBC di essere un’entità sottovalutata per un così lungo periodo di tempo10, 58-61. La maggior parte delle prime indagini ha incluso un numero individuale o limitato di campioni di IBC incidentalmente, insieme ai tumori al seno convenzionali. Questi studi hanno tentato di mettere in relazione l’IBC con i tumori al seno convenzionali e la maggior parte degli studi molecolari si è concentrata sull’espressione di geni e proteine associati al cancro al seno. Pochi ricercatori hanno avuto l’intuizione di concentrarsi su IBC come entità distinta, tuttavia alcuni di questi tipi di studi sono stati eseguiti.

Come esempi, studi iniziali eseguiti da Paradiso et. al. ha mostrato che la percentuale di casi di ER+ e PR+ era più bassa in IBC rispetto a LABC stadio abbinato (ER+, 44% contro 64%; PR+, 30% contro 51%, rispettivamente), relative a donne in premenopausa e postmenopausale62. Uno studio simile con analisi immunocitochimica su sezioni congelate di campioni IBC utilizzando anticorpi contro pHER-2/neu, ER e PR ha dimostrato che tutti i tumori erano fortemente positivi a pHER-2 / neu e meno del 40% erano leggermente immunoreattivi ER, pr63. Espressione dei geni ER e PR, c-myb, HER-2 (pHER-2/neu), c-myc, c-fos, il gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e pS2 (una piccola proteina secreta isolata dalle cellule MCF7 dopo induzione da 17β-estradiolo) sono stati analizzati in quello studio. I campioni IBC sono risultati positivi per il gene EGFR (58%) e HER-2 (60%). L’espressione di c-myb è risultata correlata inversamente con l’espressione di c-erb2 ed era più alta nei campioni non IBC (63% contro 38%). Infine, Moll et. al. screening 27 casi di IBC per la presenza di proteina p53. Tra i 27 casi, sono stati rilevati tre gruppi. 8 casi avevano livelli più elevati di p53 nel nucleo, 9 casi avevano una completa mancanza di colorazione e 10 casi mostravano colorazione citoplasmatica senza alcuna colorazione nucleare. Inoltre, l’analisi di sequenziamento ha mostrato che la colorazione nucleare era associata all’espressione p53 mutata e al segnale debole generale per il tipo selvaggio p53 come mostrato in 9 casi. L’ultimo trentasette per cento dei campioni aveva accumulato p53 nel citoplasma e in quasi tutti i casi ha rivelato sequenze p53 wild-type. Pertanto, lo studio si è concluso con la constatazione che i casi di IBC mostrano due meccanismi distinti per la funzione p53; mutazione diretta e sequestro citoplasmatico della proteina p53 di tipo wild64.

Il nostro laboratorio è stato il primo a concentrarsi direttamente su IBC come entità unica. Eseguendo una tecnica di visualizzazione differenziale modificata, abbiamo identificato RhoC GTPase e WISP3 come regolati in modo univoco su e giù, rispettivamente, nei tumori IBC rispetto a quelli non IBC65. Da quello studio iniziale, la ricerca su IBC ha progredito notevolmente negli ultimi 20 anni e ha identificato una serie di caratteristiche molecolari uniche di IBC come l’espressione di E-caderina, caveolin-1 e -2, ALK e un certo numero di altri7, 15.

Recenti ricerche si sono concentrate sulle origini di IBC. Un passo importante in questa direzione è stata la ricerca di prove che supportano le cellule staminali tumorali che svolgono un ruolo nella robustezza di IBC66, 67. Le cellule tumorali isolate dai modelli SUM149 e MARY-X di IBC umano sono state trovate per esprimere entrambi i marcatori embrionali (Nestin, Rexl e Stellar) e la classica firma del cancro al seno (CD44+/CD24-/CD133+/aldeide deidrogenasi-1 (ALDH1)+68. Inoltre, il 74% dei campioni IBC umani contiene una firma genetica compatibile con una composizione elevata di una composizione di cellule staminali tumorali. Questo è significativamente superiore al 44% delle celle non IBC che hanno prodotto un risultato simile66.

I ricercatori hanno cercato di creare una serie di criteri diagnostici definitivi che consentirebbero una diagnosi più accurata di IBC. L’attuale processo diagnostico avviene attraverso l’osservazione clinica dei sintomi. Van Laere et.al. hanno presentato l’integrazione di tre set di dati Affymetrix expression raccolti attraverso il consorzio internazionale IBC che consente loro di interrogare il profilo molecolare di IBC utilizzando la più grande serie di campioni IBC mai segnalati2. È stata identificata una firma del gene IBC-unique 75. Lo studio suggerisce che l’IBC è trascrizionalmente eterogeneo e il profilo molecolare dell’IBC, che porta tratti molecolari della biologia aggressiva del tumore al seno, mostra un’attenuazione della segnalazione del fattore di crescita trasformante beta (TGFß).

Il ruolo di TGFbeta in IBC

Sebbene malattie significativamente diverse, IBC e melanoma condividono una serie di somiglianze sia nella presentazione che nella progressione. Entrambi i tumori si diffondono attraverso linfatici dermici, formano emboli intralinfatici e hanno una propensione a formare metastasi cutanee5, 69, 70. Il melanoma può anche presentarsi come “melanoma infiammatorio”, che assomiglia fenotipicamente all’ibc71. Pertanto, nuovi lead per lo studio delle metastasi cutanee possono essere raccolti dalla letteratura sul melanoma. Gli studi dimostrano un ruolo per TGFßin l’eziologia del melanoma metastasi cutanee72, 73. TGFß promuove l’invasione delle cellule tumorali e la sua espressione può essere indotta nello stroma dal trattamento delle radiazioni74-79. Studi recenti descrivono una bassa espressione di TGFß nei pazienti con IBC, che può promuovere l’invasione coesiva delle cellule IBC2, 80. La stimolazione delle cellule IBC con TGFß provoca un comportamento alterato delle cellule tumorali come la stimolazione dell’invasione di singole cellule80. Lo studio ha dimostrato che le cellule degli emboli sono in grado di invadere in cluster tramite il movimento ameboide RHOC GTPase-dipendente e questa invasione da parte di cluster di cellule IBC viene interrotta dall’esposizione a TGFß80.

L’analisi trascrizionale dei geni associati a EMT in modelli preclinici di IBC mostra la perdita di più geni all’interno del percorso di segnalazione tgfß81. Lo studio ha dimostrato che l’espressione di E-caderina era associata sia alla perdita di ZEB1 che alla diminuita espressione di più geni all’interno della via di segnalazione TGFß, con ritenzione dell’espressione di fattori di trascrizione e marcatori di superficie coerenti con il mantenimento di un fenotipo di cellule staminali tumorali, come è stato segnalato per essere una caratteristica dei tumori IBC. La segnalazione TGFß commuta l’attività delle cellule del cancro al seno dalla motilità coesiva a quella unicellulare, simile a quanto dimostrato dal gruppo Sahai per il cancro al seno non infiammato77. Le cellule limitate all’invasione collettiva erano in grado di invadere linfaticamente ma non le metastasi trasmesse dal sangue77. L’analisi dei geni sovraespressi in IBC dopo 4 ore di TGFßtreatment rivela una rete di interazione proteina-proteina con MYC, TP53, ESR1 e GSK3b come componenti più centrali2. IBC è caratterizzato da un modello di espressione SMAD2 nucleare elevata e di espressione SMAD3 nucleare attenuata. Il modello di colorazione SMAD è ancora più pronunciato negli emboli tumorali. Inoltre, l’effetto di induzione della motilità cellulare di TGFß è specificamente ridotto nelle cellule IBC. Inoltre, la segnalazione TGF β nelle cellule di cancro al seno non infiammatorie viene propagata attraverso vie dipendenti da SMAD3. Il trattamento delle cellule IBC con TGFß provoca l’attivazione di MYC, un noto antagonista della segnalazione SMAD.

Sommario

IBC è una malattia unica con un decorso distinto di progressione. Sebbene l’IBC sembri avere un tasso di incidenza relativamente basso, rappresenta un numero sproporzionato di decessi per cancro al seno ogni anno negli Stati Uniti. Nonostante la sua prognosi disastrosa, la consapevolezza di IBC da parte del pubblico e persino dei fornitori di brughiera rimane bassa. Tuttavia, i progressi nel trattamento e nella comprensione delle basi molecolari della malattia sono progrediti negli ultimi due decenni. Con l’istituzione del Consorzio Internazionale per il Cancro al Seno Infiammatorio (ibcic.org), la consapevolezza IBC, i progressi nella ricerca e nello sviluppo di nuovi trattamenti e terapie aumenteranno drammaticamente.

Conflitto di interessi

Gli autori non hanno alcun conflitto di interessi da segnalare.

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