Sensazioni associate con graffi

Dolore e prurito hanno molto diversi modelli di risposta comportamentale. Il dolore evoca un riflesso di ritiro che porta alla retrazione ed è quindi una reazione che cerca di proteggere una parte in via di estinzione del corpo. Prurito crea un riflesso di graffio che attira uno al sito della pelle interessata (2). È stato ipotizzato che gli aspetti motivazionali del graffio includano le aree cerebrali frontali della ricompensa e del processo decisionale. Questi aspetti potrebbero quindi contribuire alla natura compulsiva del prurito e dei graffi (2). È chiaro, quindi, che il prurito non è profondo.

Le fibre nervose non mielinizzate per prurito e dolore hanno entrambe origine nella pelle; tuttavia, le informazioni per loro sono convogliate centralmente in due sistemi distinti che utilizzano entrambi lo stesso fascio nervoso periferico e il tratto spinotalamico (3). È sorprendente, quindi, che nessuno abbia segnalato il prurito come sintomo di neuropatia. In questo numero di Cura del diabete, Yamaoka et al. (4) relazione sul prurito troncale come sintomo di neuropatia diabetica. È stata eseguita un’indagine su larga scala su 2.656 pazienti ambulatoriali con diabete e 499 pazienti senza diabete. La prevalenza di prurito troncale di origine sconosciuta (TPUO) nei soggetti diabetici è stata significativamente più alta di quella nei soggetti non diabetici corrispondenti all’età (11,3 vs. 2,9%; P = 0,0001). La prevalenza di altre forme di prurito non era diversa tra i due gruppi. L’analisi di regressione logistica multipla ha rivelato che la sensazione anormale e l’areflessia del tendine profondo erano fattori di rischio per TPUO indipendentemente dall’età, dal sesso, dalla durata del diabete e dall’A1C. Solo il TPUO si riferiva a misure oggettive di neuropatia; le altre cinque categorie di prurito, come prurito alla testa e al collo di origine sconosciuta, prurito alle gambe di origine sconosciuta, prurito causato da dermatite e prurito dovuto al piede d’atleta, non riguardavano la presenza o l’assenza di neuropatia. Ancora più importante, TPUO è stato trovato in correlazione con sintomi di neuropatia, perdita di riflessi tendinei profondi e ipotensione ortostatica. Gli autori ipotizzano che questa sia, quindi, una disfunzione del sistema nervoso autonomo, ma non ci sono misure di flusso sanguigno cutaneo (5), sudorimetria o piccola funzione delle fibre nervose (6,7,8) che potrebbero aver solidificato questa speculazione. Gli autori postulano inoltre che la prurito può essere dovuta ad un aumento del numero di mastociti e del contenuto di istamina, che è stato riportato nella pelle secca sperimentale nei topi (9). Una seconda possibilità è che il danno sensoriale della fibra C causato dalla polineuropatia ddiabetica causi direttamente prurito. Il dolore superficiale della pelle è considerato causato da una cottura anormale della fibra nervosa del dolore nei pazienti diabetici con polineuropatia (10). Allo stesso modo, la cottura anormale della fibra nervosa del prurito può indurre TPUO. Infatti, l’iperplasia della fibra C nell’epidermide è stata riportata nella dermatite con forte prurito (11). La fibra C non mielinata che trasmette il prurito è una fibra simile al nervo simpatico che termina nella pelle. Quindi, un’associazione significativa tra TPUO e intolleranza ortostatica sembra essere ragionevole. Entrambi i due fattori eziologici, pelle secca a causa di ipofunzione sudomotoria e danni diretti alle fibre nervose da polineuropatia diabetica, potrebbero essere coinvolti in TPUO. Per conoscere l’eziologia accurata di TPUO, una biopsia cutanea e una colorazione delle fibre nervose con anticorpo anti-proteina gene product 9.5 in pazienti con TPUO potrebbero aver aiutato (12). Dal punto di vista degli aspetti meccanicistici del prurito, questa relazione graffia a malapena la superficie del prurito; d’ora in poi, sonderemo oltre la pelle. Il prurito può avere origine nel sistema nervoso periferico (dermico o neuropatico) o nel sistema nervoso centrale (neuropatico, neurogenico o psicogeno) (13).

Dermal/pruritoceptive

Il prurito originario della pelle è considerato pruritocettivo e può essere indotto da una varietà di stimoli, tra cui la stimolazione meccanica, chimica, termica ed elettrica. I neuroni afferenti primari responsabili del prurito indotto dall’istamina sono fibre C non mielinizzate. Esistono due classi principali di nocicettori umani in fibra C: nocicettori mechano-reattivi e nocicettori mechano-insensibili. I nocicettori mechano-reattivi hanno dimostrato negli studi di rispondere principalmente al dolore, mentre i recettori mechano-insensibili rispondono principalmente al prurito indotto dall’istamina. Il prurito indotto meccanicamente senza una reazione di flare non coinvolge l’istamina; pertanto, è possibile che le fibre nervose pruritocettive abbiano diverse classi di fibre (2).

I recettori del prurito si trovano solo nell’epidermide e negli strati di transizione epidermico/dermico. Le singole spicole di polvere di prurito (mucuna pruriens) causano la massima sensibilità quando iniettate nello strato delle cellule basali o nello strato più interno dell’epidermide. La rimozione chirurgica di quegli strati cutanei rimuove la capacità per un paziente di percepire il prurito. Il prurito non è mai sentito nei muscoli, nelle articolazioni o negli organi interni, il che dimostra che il tessuto profondo non contiene un apparato di segnalazione del prurito (14).

La sensibilità agli stimoli pruriginosi non è distribuita uniformemente sulla pelle e ha una distribuzione casuale del punto con densità simili a quella del dolore. Le stesse sostanze che provocano prurito dopo iniezione intracutanea (iniezione all’interno della pelle) provocano solo dolore quando iniettato per via sottocutanea (sotto la pelle). Il prurito è prontamente abolito nelle aree cutanee trattate con nocicettore eccitotossina capsaicina, ma rimane invariato nelle aree cutanee rese insensibili al tatto dal pretrattamento con saponine, un agente antinfiammatorio. Sebbene il prurito indotto sperimentalmente possa ancora essere percepito sotto un blocco completo di conduzione A-fibra, è significativamente diminuito. Nel complesso, la sensazione di prurito è mediata dai nocicettori A-δ e C situati nello strato più alto della pelle (15).

Sondare la percezione oltre la pelle

Il prurito neuropatico può originarsi in qualsiasi punto lungo la via afferente a causa di danni al sistema nervoso, comprese malattie o disturbi del sistema nervoso centrale o del sistema nervoso periferico (14). Esempi di prurito neuropatico in origine sono notalgia parestetica, prurito brachioradiale, tumori cerebrali, sclerosi multipla, neuropatia periferica e irritazione nervosa (16).

Neurogenico

Il prurito neurogenico, che è prurito indotto centralmente ma senza danni neurali, è spesso associato ad un aumento dell’accumulo di oppioidi endogeni e possibilmente oppioidi sintetici (14).

Il prurito psicogeno

è anche associato ad alcuni sintomi di disturbi psichiatrici come allucinazioni tattili, deliri di parassitosi o disturbi ossessivo-compulsivi (come nel graffio nevrotico correlato al DOC) (14). Pertanto, attribuire il prurito a una neuropatia periferica richiede un’attenta esclusione della causalità centrale.

Interazioni tra prurito e dolore: il dolore inibisce il prurito

La contro-irritazione è stata spesso utilizzata per ridurre la percezione del dolore. E ‘ spesso usato clinicamente, ad esempio, l’applicazione di capsaicina che induce dolore solo per desensibilizzare e alleviare. Tuttavia, sembra che la sensazione di prurito possa essere ridotta da molte sensazioni dolorose. Ward et al. (17) ha riferito che gli effetti degli stimoli contatore nocivi e non nocivi, come il calore, le vibrazioni fisiche o la stimolazione chimica sulla pelle, sono stati studiati in adulti sani dopo che avevano indotto sperimentalmente prurito (ionoforesi transdermica dell’istamina) e dolore (con olio di senape topico) nella loro pelle. Hanno scoperto che quando hanno indotto stimoli contatore non fastidiosi, la riduzione del dolore e prurito è durato solo per un massimo di 20 s. Tuttavia, quando hanno indotto stimoli contatore nocivi, c’era una significativa inibizione del prurito per un lungo periodo di tempo, ma nessuna inibizione del dolore. Inoltre, è stato riscontrato che brevi stimoli nocivi hanno creato uno stato anti-prurito per più di 30 min. Questi risultati mostrano che il prurito non è una forma subliminale di dolore e che è probabile che il controstimolo nocivo agisca attraverso un meccanismo centrale anziché periferico (17). Pertanto, il calore nocivo e il graffio hanno un effetto inibitorio sul prurito (18), ma questo deve essere dimostrato nella polineuropatia diabetica.

Mediatori di prurito

Esiste un lungo periodo prodromico di polineuropatia diabetica in cui vi sono aumentati livelli di citochine infiammatorie (5). I mediatori infiammatori, come la bradichinina, la serotonina (5-HT) e le prostaglandine, che vengono rilasciate durante una condizione infiammatoria dolorosa o pruriginosa, non solo attivano i pruricettori ma causano anche una sensibilizzazione acuta dei nocicettori. Inoltre, l’espressione dei fattori di crescita nervosa (NGFS) può causare cambiamenti strutturali nei nocicettori, come la germinazione. NGF è ad alto contenuto di tessuto ferito o infiammato. L’aumento di NGF si trova anche nella dermatite atopica, una malattia della pelle ereditaria e noncontagiosa con infiammazione cronica (19). NGF è noto per upregulate neuropeptidi, in particolare sostanza P. La sostanza P è stata trovata per avere un ruolo importante nell’indurre il dolore. La sostanza P può contribuire al prurito aumentando la sensibilizzazione neuronale e può influenzare il rilascio di mastociti, che contengono molti granuli ricchi di istamina, durante l’interazione a lungo termine (2). In quelli con diabete, c’è una carenza di NGF e la risposta alla sostanza P è compromessa; ancora una volta, si è sorpresi che il prurito troncale si verifica nella polineuropatia diabetica.

Sensibilizzazione centrale

L’ingresso nocivo al midollo spinale è noto per produrre sensibilizzazione centrale, che consiste in allodinia, esagerazione del dolore e iperalgesia puntata, che è estrema sensibilità al dolore. Possono verificarsi due tipi di iperalgesia meccanica: 1) il tocco che è normalmente indolore nell’ambiente non ferito di un taglio o di una lacrima può innescare sensazioni dolorose (iperalgesia evocata dal tocco) e 2) una stimolazione leggermente dolorosa della puntura del perno è percepita come più dolorosa intorno a un’area focalizzata dell’infiammazione (iperalgesia puntata). L’iperalgesia evocata dal tocco richiede una cottura continua di nocicettori afferenti primari e l’iperalgesia puntata non richiede una cottura continua, il che significa che può persistere per ore dopo un trauma e può essere più forte di quanto normalmente sperimentato. Inoltre, è stato riscontrato che nei pazienti con dolore neuropatico, la ionoforesi dell’istamina ha provocato una sensazione di dolore bruciante piuttosto che prurito, che sarebbe indotto in pazienti sani normali. Ciò dimostra che c’è ipersensibilità spinale all’ingresso della fibra C nel dolore cronico (2). Forse il danno alla fibra C nelle neuropatie di piccole fibre (5) scatena il meccanismo pruritogenico centrale causando prurito.

Quindi, sebbene il prurito troncale possa aver attirato l’attenzione su una possibile relazione con la polineuropatia diabetica, questo sta solo graffiando la superficie della complessa relazione tra prurito e funzione somatica e nervosa autonoma centrale e periferica. L’articolo provocatorio in questo numero di Diabetes Care dovrebbe portare ad un interessante sondaggio delle complessità e delle profondità del prurito e fornire nuove intuizioni sulla relazione tra elaborazione periferica e centrale della funzione cognitiva nel diabete.