Antineoplastic Agent
1.31.3.1 Agenti antitumorali
Gli agenti antitumorali sono stati al centro dello sviluppo di farmaci per molti anni. Dopo il successo del Cisplatino, Pt(NH3)2Cl2, che è uno dei tre farmaci antitumorali più prescritti, sono stati testati numerosi altri composti metallici, tra cui molti organometallici. Ad oggi, tuttavia, nessuno di questi composti ha superato con successo gli studi clinici.
Un effetto anti-proliferativo è stato dimostrato per i metalloceni da Köpf e Köpf-Maier. Anche i semplici sali di ferrocenio hanno dimostrato di avere un effetto anti-proliferativo su alcuni tipi di cellule tumorali. Il meccanismo d’azione non è stato ancora chiarito e sono stati proposti diversi obiettivi tra cui il DNA nucleare, la parete cellulare e l’enzima topoisomerasi. Osella et al. ha dimostrato che i sali di ferrocenio possono generare radicali idrossilici in soluzioni fisiologiche.73,74 Non è chiaro se questi radicali danneggino il DNA o altri bersagli, come ad esempio la parete cellulare. Inoltre, ci sono rapporti contrastanti sul fatto che lo stato redox degli atomi di ferro sia cruciale per la citotossicità. Neuse e collaboratori hanno riscontrato una citotossicità significativamente migliorata quando i ferroceni erano legati a supporti polimerici.75-77
Per i dialidi metallocenici piegati, sono state stabilite relazioni struttura–attività per gli alogenuri e la sostituzione degli anelli Cp.78-81 Inoltre, le reazioni di idrolisi sono state studiate in dettaglio in vista della stabilità acquosa. Studi modello con aminoacidi, acidi nucleici, proteine e plasma sanguigno hanno fornito maggiori informazioni sul meccanismo d’azione.I composti di titanio 82 erano più attivi e il dicloruro di titanocene è entrato negli studi clinici.83 Sebbene molto promettente nei modelli animali, la risposta clinica non è stata abbastanza incoraggiante da giustificare la prosecuzione degli studi, recentemente abbandonati per il dicloruro di titanocene. A causa della sua decomposizione e bassa solubilità in acqua, c’erano anche problemi con la formulazione del farmaco. Principalmente perché il dicloruro di titanocene sembra superficialmente simile al cisplatino con due ligandi alogenuri in una posizione cis, è stata ipotizzata una modalità di azione correlata, cioè il legame con il DNA e infine l’apoptosi della cellula tumorale.84-86 Nonostante molti sforzi, in nessun punto è stata ottenuta una chiara prova di tale modalità di azione. È stato invece proposto il legame del Ti alla transferrina in seguito all’idrolisi, 87 ed è stato osservato anche un effetto stimolante delle specie acquose di Ti sulle cellule di cancro al seno ormono-dipendenti.88 Per ovviare ad alcuni di questi problemi, sono state recentemente proposte modifiche. I titanoceni con gruppi amminici sono stati sintetizzati per aumentare la solubilità acquosa e i titanoceni ansa presentano una stabilità idrolitica molto maggiore.89-91 Entrambi i gruppi di composti mostrano una promettente attività biologica.
La ricerca si è concentrata anche sui derivati del molibdocene. Sono state ottenute diverse strutture a raggi X con il frammento Cp2Mo coordinato alle nucleobasi.92-94 Inoltre, ampi studi spettroscopici, principalmente da 1H e 31P NMR, sono stati effettuati in soluzione.93,95-97 Sebbene Cp2MoCl2 fosse originariamente meno attivo di Cp2TiCl2, potrebbe a lungo termine essere una struttura di piombo più efficace.97 Harding e collaboratori hanno studiato l’assorbimento cellulare e la localizzazione intracellulare di diversi dialidi metallocenici piegati mediante fluorescenza a raggi X.98,99 Solo bassi livelli di Ti e V sono stati rilevati all’interno delle cellule e solo Mo sembrava accumularsi in quantità significative nei nuclei cellulari (Figura 2). Questi risultati concordano bene con l’idea che tutti i metalloceni hanno un profilo biologico diverso. È interessante notare che il dicloruro di molibdocene ha anche dimostrato di idrolizzare gli esteri del fosfato ed è quindi un raro caso di nucleasi organometallica.100,101
Figura 2. Distribuzione di composti metallici all’interno di una singola cellula studiata mediante fluorescenza a raggi X: (a) Cp2TiCl2 si trova a malapena all’interno della cellula, (b) Cp2MoCl2 è ben assorbito e parzialmente accumulato nel nucleo, e (c) K serve come riferimento.
Gli areni di rutenio sono un’altra interessante classe di organometallici con comprovata attività antitumorale.102 Il complesso più attivo + 1 (Schema 11) aveva un’attività paragonabile al carboplatino contro una linea cellulare di cancro ovarico umano.103,104 L’interazione di questo composto con diverse biomolecole è stata studiata e, ancora una volta, il DNA è stato suggerito come obiettivo primario.105,106 Al momento non è tuttavia chiaro quali eventi successivi al legame iniziale del farmaco portino alla morte cellulare. Sadler e colleghi hanno risolto la struttura co-cristallina di con lisozima al fine di far più luce sulle possibili interazioni di questa classe di organometallici con le proteine.107 Come si può vedere nello schema 12, il composto organometallico occupa una tasca della proteina, ma entrambi gli ioni cloruro rimangono coordinati a Ru nelle condizioni di cristallizzazione e un anello di imidazolo da un’istidina si lega all’atomo Ru.
Scheme 11.
Scheme 12.
More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative (“ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108,109 Tamoxifene, un cosiddetto modulatore selettivo del recettore dell’estrogeno (SERM), è il farmaco di prima linea per i pazienti con cancro al seno ormono-dipendente. Funziona legandosi competitivo al ricevitore dell’estrogeno (ERa), così reprimente la trascrizione mediata estradiolo del DNA nel tessuto del tumore.110 Sebbene il tamoxifene sia un farmaco altamente attivo, non funziona sui tumori indipendenti dall’ormone, che costituiscono circa un terzo di tutti i pazienti. Inoltre, l’espressione dell’ERa può diventare down-regolata sotto il trattamento con tamoxifene, trasformando il farmaco inefficace.
Schema 13.
Il ferrocifene è un derivato del tamoxifene, in cui uno degli anelli fenilici è stato sostituito da un gruppo ferrocenilico (Schema 13). È attivo quanto tamoxifene sulle linee cellulari ormone-dipendenti del cancro. Sorprendentemente, è anche attivo contro le linee cellulari tumorali indipendenti dall’ormone.109 Sono stati testati anche altri frammenti organometallici al posto del gruppo ferrocenilico, ma sono risultati inattivi nel test successivo.88,109,111 Ciò suggerisce due diverse modalità di azione per il ferrocifene. Oltre al legame simile al tamoxifene con il recettore ERa, che è stato dimostrato indipendentemente, 109 deve esistere una seconda via che dipende in modo critico dal metallo. In un elegante studio, l’attivazione redox è stata proposta come seconda modalità di azione.112 Il metabolita attivo hydroxyferrocifen è prontamente ossidato producendo un intermedio chinone metide che viene attivato per attacco nucleofilo da nucleofili. Ampi studi di relazione struttura–attività in correlazione con le proprietà elettrochimiche supportano questa ipotesi. È particolarmente degno di nota, e altamente incoraggiante per il chimico organometallico, che l’attività redox del metallocene è la chiave per un’attività biologica aggiuntiva che supera quella di un analogo puramente organico. Questa idea, che è legata al concetto di “stress ossidativo” in relazione alle specie reattive dell’ossigeno (ROS), è stata infatti suggerita in precedenza113 e sta guadagnando nuova popolarità di recente.72
I complessi di Co2(CO)6(alkyne) rappresentano un’altra classe di molecole con proprietà anti-proliferative nelle cellule tumorali. I derivati degli inibitori ben noti degli enzimi della cicloossigenasi (COX) erano particolarmente attivi.114-117 Molti analgetici e farmaci antinfiammatori sono inibitori della COX. Questa classe è comunemente conosciuta come farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Il legame tra infiammazione e cancro è stato sottolineato118 e sono stati pubblicati inibitori organici irreversibili della COX-2.119 Il derivato metallico più attivo oggi è il complesso di esacarbonile di dicobalt di (2-propyn-1-il)acetilsalicilato (Co-ASS, 4; Schema 13). che è derivato dal farmaco acido acetilsalicilico (Aspirina®).120 Questo composto è un potente inibitore della COX. Il suo effetto anti-proliferativo è maggiore di quello del cisplatino e i complessi Co erano generalmente più attivi dei derivati privi di metallo. Sono stati valutati anche altri bersagli cellulari e l’assorbimento cellulare di Co è stato quantificato mediante spettroscopia di assorbimento atomico (AAS).117.120 Per quanto riguarda il ferrocifene, sembra essere coinvolta un’ulteriore modalità d’azione specifica per il metallo. In questo contesto, ma apparentemente non correlati, intermedi reattivi derivati da Co2(CO)6(alchini) sono stati studiati computazionalmente.121
Infine, un’altra classe di carbonili metallici con proprietà anti-neoplastiche è stata scoperta di recente da Schmalz e colleghi.122 Hanno testato i derivati carbonilici del ferro dei nucleosidi, come 5 (Schema 13). Per questa serie di composti, emerge una chiara relazione struttura–attività.123 I derivati più attivi hanno valori IC90 nell’intervallo µM basso rispetto alle linee cellulari BJAB. Inoltre, derivati selezionati di questa classe di composti hanno mostrato una buona attività in vitro contro le cellule leucemiche di pazienti con resistenza acquisita contro i comuni farmaci antitumorali. È stato anche studiato il meccanismo della morte cellulare. Sebbene le cellule BJAB fossero finalmente apoptotiche, l’apoptosi non sembrava essere iniziata dalle normali cascate di segnalazione.122,123 Ulteriori indagini sono in corso, 124 ed è certamente interessante notare che i composti organometallici possono invocare un nuovo meccanismo d’azione.
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