CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. Negli animali da laboratorio non sono stati osservati effetti anticolinergici o di blocco dei recettori alfa1-adrenergici. Inoltre, non sono stati osservati effetti sedativi o altri effetti sul sistema nervoso centrale. Studi di distribuzione dei tessuti radiomarcati nei ratti hanno indicato che la fexofenadina non attraversa la barriera emato-encefalica.

La pseudoefedrina cloridrato è un’ammina simpaticomimetica attiva per via orale ed esercita un’azione decongestionante sulla mucosa nasale. La pseudoefedrina cloridrato è riconosciuta come un agente efficace per il sollievo della congestione nasale dovuta alla rinite allergica. La pseudoefedrina produce effetti periferici simili a quelli dell’efedrina e effetti centrali simili, ma meno intensi, alle anfetamine. Ha il potenziale per effetti collaterali eccitatori.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della fexofenadina cloridrato in soggetti con rinite allergica stagionale è risultata simile a quella dei volontari sani.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 ore dopo un pasto ad alto contenuto di grassi hanno ridotto la biodisponibilità di fexofenadina di circa il 50% (AUC 42% e Cmax 54%). La farmacocinetica della pseudoefedrina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi. Pertanto, ALLEGRA-D 24 ORE deve essere assunto a stomaco vuoto con acqua (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).

Uno studio di farmacocinetica a seguito di dosi orali singole e multiple su 7 giorni di ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 e pseudoephendrine hcl 240) in 66 volontari sani ha mostrato che fexofenadine, il rilascio immediato componente dell’ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 e pseudoephendrine hcl 240) , è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni di plasma media massima di 634 ng/mL e 674 ng/mL dopo una singola e di dosi multiple, rispettivamente. Il tempo mediano alla concentrazione massima di fexofenadina è stato di 1,8-2,0 ore dopo la somministrazione. Nello stesso studio, le concentrazioni plasmatiche medie massime di pseudoefedrina, il componente a rilascio prolungato di ALLEGRA-D 24 ORE (fexofenadina hcl 180 e pseudoefendrina hcl 240) , erano 394 ng/mL e 495 ng/mL dopo dosi singole e multiple, rispettivamente, con tempo mediano alla concentrazione massima di 12 ore dopo la dose. Le concentrazioni di pseudoefedrina alla fine dell’intervallo di somministrazione (media: 172 ng/mL) allo steady state erano equivalenti a quelle osservate da una compressa di pseudoefedrina cloridrato 240 mg di confronto.

Distribuzione

La fexofenadina cloridrato si lega dal 60% al 70% alle proteine plasmatiche, principalmente albumina e α1 glicoproteina acida. Il legame proteico della pseudoefedrina nell’uomo non è noto. La pseudoefedrina cloridrato è ampiamente distribuita in siti extravascolari (volume apparente di distribuzione tra 2,6 e 3,5 L/kg).

Metabolismo

Circa il 5% della dose totale di fexofenadina cloridrato e meno dell ‘ 1% della dose orale totale di pseudoefedrina cloridrato sono stati eliminati dal metabolismo epatico.

Eliminazione

L ‘ emivita media terminale di eliminazione di fexofenadina è stata di 14,6 ore dopo la somministrazione di ALLEGRA-D 24 ORE (fexofenadina hcl 180 e pseudoefendrina hcl 240) compresse in volontari sani, il che è coerente con le osservazioni di somministrazione separata. Gli studi sull’equilibrio di massa umano hanno documentato un recupero di circa l ‘80% e l’ 11% della dose di-fexofenadina cloridrato nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Poiché la biodisponibilità assoluta di fexofenadina cloridrato non è stata stabilita, non è noto se il componente fecale è principalmente farmaco non assorbito o il risultato di escrezione biliare. L ‘ emivita terminale media della pseudoefedrina è stata di 7 ore dopo somministrazione monodose di ALLEGRA-D 24 ORE (fexofenadina hcl 180 e pseudoefendrina hcl 240) compresse.

La pseudoefedrina ha dimostrato di avere un’emivita media di eliminazione di 4-6 ore che dipende dal pH delle urine. L ‘ emivita di eliminazione è ridotta a pH delle urine inferiore a 6 e può essere aumentata a pH delle urine superiore a 8.

Popolazioni speciali

La farmacocinetica in popolazioni speciali (per insufficienza renale, epatica ed età), ottenuta dopo una singola dose di 80 mg di fexofenadina cloridrato, è stata confrontata con quelle di volontari sani in uno studio separato di concezione simile.

Effetto dell’età. Nei soggetti più anziani (≥65 anni), i livelli plasmatici di picco di fexofenadina sono stati del 99% superiori a quelli osservati nei soggetti più giovani (<65 anni). L ‘ emivita media di eliminazione della fexofenadina è risultata simile a quella osservata nei soggetti più giovani.

Renalmente compromessa. Nei soggetti con compromissione renale da lieve (clearance della creatinina 41-80 ml/min) a grave (clearance della creatinina 11-40 mL/min), i livelli plasmatici di picco di fexofenadina sono stati 87% e 111% maggiori, rispettivamente, e l ‘ emivita media di eliminazione è stata del 59% e del 72% più lunga, rispettivamente, rispetto a quella osservata nei volontari sani. I livelli plasmatici di picco nei soggetti in dialisi (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono stati dell ‘82% superiori e l’ emivita è stata del 31% superiore a quella osservata nei volontari sani. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della pseudoefedrina in soggetti con insufficienza renale. Tuttavia, la maggior parte della dose orale di pseudoefedrina cloridrato (43 96%) viene escreta immodificata nelle urine. Pertanto, è probabile che una diminuzione della funzionalità renale diminuisca significativamente la clearance della pseudoefedrina, prolungando così l ‘ emivita e determinando un accumulo. (Vedere PRECAUZIONI e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE.)

Alterazione epatica. La farmacocinetica di fexofenadina cloridrato in soggetti con malattia epatica non differiva sostanzialmente da quella osservata in volontari sani. L’effetto sulla farmacocinetica della pseudoefedrina non è noto.

Effetto del genere. In diversi studi non sono state osservate differenze clinicamente significative correlate al sesso nella farmacocinetica di fexofenadina cloridrato.

Farmacodinamica

Wheal e Flare. Gli studi di wheal e flare della pelle umana dell’istamina che seguono le dosi giornaliere singole e due volte di 20 mg e di 40 mg di fexofenadina cloridrato hanno dimostrato che la droga esibisce un effetto antistaminico da 1 ora, raggiunge l’effetto massimo a 2-3 ore ed un effetto ancora è veduto a 12 ore. Non c’è stata evidenza di tolleranza a questi effetti dopo 28 giorni di somministrazione. Il significato clinico di queste osservazioni non è noto.

Effetti sul QTc. Nei cani (30 mg/kg per via orale due volte al giorno per 5 giorni) e conigli (10 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora), fexofenadina cloridrato non prolungare QTc al plasma concentrazioni che sono stati almeno 7 e 15 volte, rispettivamente, terapeutico delle concentrazioni plasmatiche dell’uomo ” (basato su un 180 mg una volta al giorno fexofenadine hydrochloride dose quando somministrato come ALLEGRA-D 24 HOUR). Non è stato osservato alcun effetto sulla corrente dei canali del calcio, sulla corrente del canale K+ ritardata o sulla durata del potenziale d’azione nei miociti di cavia, sulla corrente Na+ nei miociti neonatali di ratto o sul canale K+ del raddrizzatore ritardato clonato dal cuore umano a concentrazioni fino a 1 x 10-5 M di fexofenadina. Questa concentrazione era almeno 8 volte la concentrazione plasmatica terapeutica nell ‘ uomo (basata su una dose di 180 mg di fexofenadina cloridrato una volta al giorno).

Non statisticamente significativo aumento medio dell’intervallo QTc, rispetto al placebo è stata osservata nel 714 soggetti con rinite allergica stagionale dato fexofenadine hydrochloride capsule dosi di 60 mg 240 mg due volte al giorno per 2 settimane o in 40 volontari sani dato fexofenadina cloridrato come soluzione orale, a dosi fino a 400 mg due volte al giorno per 6 giorni.

Uno studio di 1 anno progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità di 240 mg di fexofenadina cloridrato (n=240) rispetto al placebo (n=237) in volontari sani, non ha evidenziato un aumento statisticamente significativo nella media intervallo QTc per la fexofenadina cloridrato gruppo trattato quando viene valutato il pretrattamento e dopo 1, 2, 3, 6, 9, e 12 mesi di trattamento.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

Studi clinici

Non sono stati condotti studi clinici di efficacia e sicurezza con ALLEGRA-D 24 ORE (fexofenadina hcl 180 e pseudoefendrina hcl 240) compresse a rilascio prolungato. L’efficacia di ALLEGRA-D 24 ORE (fexofenadina hcl 180 e pseudoefendrina hcl 240) per il trattamento della rinite allergica stagionale si basa su un’estrapolazione dell’efficacia dimostrata di ALLEGRA 180 mg e delle proprietà decongestionanti nasali della pseudoefedrina cloridrato.

In uno di 2 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco studio clinico in soggetti da 12 a 65 anni di età con rinite allergica stagionale (n=863), fexofenadina cloridrato 180 mg una volta al giorno ha ridotto significativamente totale punteggi dei sintomi (la somma dei singoli punteggi per starnuti, rinorrea, prurito al naso/palato e della gola, prurito/acquoso/occhi rossi), rispetto al placebo. Sebbene il numero di soggetti in alcuni sottogruppi fosse ridotto, non vi sono state differenze significative nell’effetto della fexofenadina cloridrato tra sottogruppi di soggetti definiti per sesso, età e razza.