Julia è una donna di 20 anni che stabilisce la cura nella tua pratica. Durante il corso della tua conversazione, ti dice che di recente ha fatto un test di ascendenza a casa ed è rimasto sorpreso quando ha mostrato il 25% di ascendenza ebraica ashkenazita (AJ). Non è sicura di cosa significhi il termine “Ashkenazi”, ma ha sentito parlare di un legame tra ascendenza ebraica e cancro al seno, e vuole sapere se è a maggior rischio.

Qual è questo collegamento e quando è giusto il test genetico per un paziente del genere?

Per saperne di più, abbiamo parlato con Peggy Cottrell, consulente genetico di Sharsheret, un’organizzazione non-profit che fornisce supporto e istruzione sulla convivenza o sul rischio di cancro al seno e alle ovaie. Fondata nel 2001 con la missione di sostenere le giovani donne ebree, le attività di Sharsheret si sono ampliate nel corso degli anni per includere uomini e donne di ogni estrazione.

Qual è l’aumento del rischio di cancro per chi ha origini ebraiche?
La sindrome ereditaria del carcinoma mammario e ovarico (HBOC) è una condizione genetica associata a una predisposizione per alcuni tipi di cancro a causa di varianti patogene, o mutazioni, nei geni BRCA1 o BRCA2. Gli uomini e le donne sono a rischio di HBOC in base alla presenza di alcuni tumori nella loro famiglia, come il cancro al seno ad esordio precoce, i tumori ovarici, pancreatici o aggressivi della prostata.

Le famiglie ebree, in particolare, sono a rischio a causa delle mutazioni del fondatore nei geni BRCA. Le mutazioni del fondatore sono cambiamenti che possono essere ricondotti a un piccolo gruppo di individui isolati secoli prima da fattori geografici e culturali. Queste particolari mutazioni sono presenti con una frequenza molto più elevata rispetto alla popolazione generale: uno su 40 individui ebrei ashkenaziti contro uno su 400 persone nella popolazione generale portano una mutazione in BRCA1 o BRCA2.

Che cosa è ascendenza ebraica ashkenazita?
Gli individui i cui parenti ebrei provengono dall’Europa orientale sono conosciuti come Ashkenazim. Fino a poco tempo fa, allo scopo di determinare chi soddisfaceva i criteri per la copertura dei test genetici, l’ascendenza ebraica ashkenazita (AJ) era considerata avere quattro nonni ebrei. Recenti linee guida suggeriscono ora che i test genetici possono essere offerti a individui con ascendenza parziale AJ, come un singolo nonno.

Alcuni dati dei test genetici possono anche identificare ascendenza ebraica ashkenazita. Un numero crescente di persone sta imparando a conoscere antenati precedentemente sconosciuti attraverso test genomici diretti al consumatore come nel caso di Julia sopra. L’esame di piccole variazioni all’interno del genoma può fornire informazioni su dove gli antenati di una persona erano da, perché alcuni modelli di queste variazioni sono spesso condivisi tra persone di background simili.
Imparare a conoscere l’ascendenza che è diversa dalle proprie aspettative può essere eccitante o angosciante, a seconda del contesto. Tali informazioni possono portare gli individui a mettere in discussione ciò che si sapeva sui rapporti familiari, pure. Peggy Cottrell ha ricordato un caso del genere che hanno ricevuto attraverso il call center di Sharsheret. Una donna credeva di avere origini italiane, ma il suo rapporto diretto al consumatore mostrava il 50% di ascendenza AJ. Si è rivelato essere un caso di non paternità; il suo padre biologico era ebreo e ha avuto una significativa storia familiare cancro. Sharsheret ha diversi assistenti sociali e un consulente genetico sul personale per aiutare i chiamanti di supporto con risultati inaspettati come questo.

Chi dovrebbe prendere in considerazione i test genetici per il rischio di cancro al seno e alle ovaie?

L’approccio tradizionale per testare quelli di ascendenza AJ è in discussione, con alcuni esperti che chiedono di testare tutti gli individui AJ e altri che sostengono ulteriori ricerche per informare eventuali cambiamenti nei criteri di test.

“So che salviamo vite attraverso test genetici”, dice Peggy. “I dati lo supportano. Siamo a conoscenza degli studi sullo screening della popolazione e riteniamo che siano necessarie ulteriori informazioni prima che diventino una pratica standard.”

Negli ultimi decenni, i fornitori e i ricercatori genetici hanno riconosciuto l’importanza delle tre mutazioni del fondatore di BRCA e sono stati in grado di testarle specificamente in individui a rischio, definiti come ascendenza ashkenazita e una storia personale o familiare di cancro al seno e / o ovarico. Nel corso del tempo, i test sono diventati più completi. Nuovi panel test inclusi più geni che aumentano il rischio per il seno e altri tumori.

Avanti veloce ad oggi, dove i prezzi per questi pannelli di cancro multigene sono scesi precipitosamente, gli individui possono facilmente accedere alle loro informazioni genetiche e antenati, e le linee guida nazionali sono aggiornati frequentemente nel tentativo di tenere il passo con rapidi cambiamenti nella conoscenza. Come può un fornitore sapere quando è indicato il test genetico o il rinvio a uno specialista genetico?

Le linee guida nazionali, come quelle aggiornate di recente dal National Comprehensive Cancer Network®(NCCN), incorporano sempre più approcci specifici per gli individui con ascendenza AJ, inclusa l’espansione della definizione di ciò che AJ ancestry comporta. Una nuova sezione delle linee guida discute quando test genetici possono essere considerati. Ciò include la considerazione di test in individui ebrei Ashkenaziti inalterati indipendentemente dalla storia personale o familiare, e definisce questa etnia sulla base di avere almeno un nonno AJ. NCCN raccomanda che gli individui non affetti ricevano test per le tre mutazioni del fondatore all’interno di uno studio di ricerca, se possibile, per i geni di suscettibilità del cancro ovarico e del seno ad alta penetranza.

Peggy ci ha raccontato come la convergenza di linee guida aggiornate e un maggiore accesso alle informazioni genetiche abbiano portato a un interessante studio nazionale. Lo studio BRCA Founder Outreach (BFOR) è stato progettato per rispondere a domande come ciò che costituisce l’ascendenza di AJ e cosa succede se conduciamo uno screening della popolazione per le mutazioni del fondatore di BRCA? I partecipanti includono persone con almeno un nonno ebreo ashkenazita e senza una storia familiare abbastanza significativa da soddisfare i criteri di test secondo le linee guida attuali. Lo studio è accessibile online, ha una componente di consulenza pre-test e cerca di coinvolgere il fornitore di cure primarie del partecipante. I risultati positivi sono seguiti da un appuntamento di consulenza genetica presso un centro medico partner. Una volta pubblicati i risultati, ha detto, avremo più dati per supportare eventuali raccomandazioni per lo screening della popolazione AJ.

Quando viene ulteriormente interrogato sull’offerta di test all’intera popolazione AJ, Peggy ha detto che esita a dire che tutti gli individui dovrebbero fare il test per le mutazioni del fondatore. Questo perché un test così specifico può mancare altre varianti patogene. I pannelli multigene hanno il vantaggio di fornire informazioni più ampie a costi simili. Ha ricordato un chiamante il cui parente è risultato negativo per le tre mutazioni. Nel valutare il rischio per questo chiamante ei suoi figli, è venuto fuori che la madre-in-law del chiamante è morto nel suo 50s di cancro al pancreas. Peggy non consiglierebbe test di mutazione fondatore per il marito del chiamante, anche ebreo, perché ha incontrato i criteri di test NCCN per il test genetico completo. Un pannello multigene è stato indicato in base alla sua storia familiare.

Ci sono anche alcuni individui a rischio molto basso. Qualcuno senza antenati ebrei noti e nessuna storia riguardante il cancro della famiglia può scoprire una piccola percentuale di ascendenza ashkenazita attraverso test di ascendenza. La possibilità di scoprire una delle mutazioni del fondatore in questo scenario è incredibilmente bassa. Pertanto, ha detto, le decisioni sui test genetici riguardano la ricerca di quel punto debole. Quasi sempre, non consiglierebbe nulla senza prima guardare l’albero genealogico.

Nel mio piccolo mondo, Peggy dice, dove la maggior parte dei chiamanti hanno che uno in 40 rischio indipendentemente dalla storia familiare, il test è a loro disposizione anche se non sempre coperto da assicurazione. Riconosce il chiaro vantaggio di identificare gli individui con HBOC e ridurre la morbilità del cancro attraverso una gestione più intensiva. Avverte che anche con questo chiaro vantaggio, dobbiamo stare attenti a non esagerare con gli aspetti positivi. Ci possono essere aspetti negativi, come il rischio residuo di incomprensione dopo un risultato negativo. E, sottolinea, chiunque ha ancora la possibilità di ottenere il cancro al seno indipendentemente dai risultati dei test genetici. Continuare con le mammografie e, eventualmente, uno screening più intensivo basato su fattori di rischio, è ancora importante dopo un risultato negativo.

Cosa dovrebbero fare i provider?
Peggy consiglia che l’unica cosa che farà il più grande impatto è per i fornitori di tenere a mente il rischio dieci volte di seno ereditario e sindrome del cancro ovarico, uno su 40, nella popolazione ebraica ashkenazita. Chiedere di ascendenza quando si prende una storia familiare di cancro è fondamentale per non perdere le persone con questo rischio.

Attualmente, non esiste una guida definitiva su come definire l’ascendenza ebraica ashkenazita, quindi per pazienti come Julia, che potrebbero rientrare nella categoria di rischio maggiore basata su un test di ascendenza, impegnarsi in un processo decisionale condiviso sui test, arruolare risorse attraverso organizzazioni come Sharsheret e lavorare con fornitori genetici può aiutare i pazienti a prendere decisioni informate sull’impegno nei test sul cancro ereditario.

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