una Migliore comprensione AGEP e DIECI

Entrambi AGEP e DIECI sono classificati come reazioni ai farmaci. Ogni entità clinica è il risultato di un’intricata connessione tra fattori genetici, immunologici e ambientali. I loro meccanismi immunologici non sono completamente compresi, ma è ben definito che entrambi sono reazioni di ipersensibilità di tipo IV mediate dalle cellule T come ritratte da Gell e Coombs. Con una maggiore comprensione della differenza tra le reazioni di ipersensibilità incluse in questo gruppo, è stata descritta una sottoclassificazione in base al modello di produzione di citochine da parte di diverse cellule T e al contributo di alcuni tipi di leucociti. Pertanto, TEN è una reazione citotossica di tipo IVc che coinvolge cellule killer citotossiche CD8+ e AGEP è una reazione di tipo IVd che è principalmente caratterizzata dalla produzione di chemochina che attrae i neutrofili . La ricerca è in corso per caratterizzare citochine specifiche che potrebbero svolgere un ruolo cruciale nella fisiopatologia di AGEP e TEN.

Queste condizioni hanno caratteristiche cliniche molto diverse. Per cominciare, il periodo dall’inizio del farmaco colpevole e l’inizio dell’eruzione cutanea è di circa 2 o 3 settimane per DIECI, mentre alcune eruzioni AGEP possono iniziare dopo un periodo di latenza di 24 ore. La descrizione morfologica varia significativamente, essendo AGEP caratterizzato da piccole pustole su sfondo eritematoso e TEN essendo riconosciuto dalla presenza di lesioni bersaglio, vescicole, bolle, distacco della pelle con un segno Nikolsky positivo e coinvolgimento della mucosa. Nei pazienti AGEP, alcuni autori hanno descritto un segno di Nikolsky pseudo positivo che potrebbe rappresentare la coalescenza di più pustole.

Nei casi atipici, la biopsia è decisiva per formulare la diagnosi giusta. Nel nostro caso, il patologo ha descritto pustole subcorneali ed edema del derma papillare, coerenti con AGEP. Ci sono stati casi di sovrapposizione istologica con marcatori specifici di ciascuna condizione descritta in letteratura . Questo non è il caso del nostro paziente in quanto le caratteristiche patologiche erano discriminative per AGEP.

Il corso di AGEP è solitamente benigno e questa condizione di solito migliora dopo aver interrotto il farmaco colpevole. Sappiamo che questo non è il caso di TEN, che è considerato pericoloso per la vita e può indurre complicazioni multiple a lungo termine. Queste differenze e molte altre sono riassunte nella tabella 2.

Un’osservazione interessante è stata formulata da Meiss et al. relazionando che casi simili di sovrapposizione potrebbero effettivamente essere un modello di reazione clinica a due fasi, quindi una progressione da un AGEP con pustole classiche a manifestazioni cliniche sistemiche caratteristiche di TEN. Sfortunatamente, il nostro paziente è stato ricoverato in un altro centro prima della sua instabilità emodinamica e quindi manca un esame fisico completo prima dell’ammissione.

Un recente articolo molto interessante ha studiato retrospettivamente la sindrome di Steven-Johnson / DIECI mimickers da quattro ospedali accademici tra cui 208 pazienti . Di questi pazienti, 13 (6,2%) avevano una diagnosi riveduta di AGEP. Gli autori hanno concluso che la presenza di una lesione target atipica, un segno positivo di Nikolsky, febbre e linfopenia aiutano a prevedere SJS/TEN.

Come descritto, il nostro paziente aveva un segno Nikolsky positivo ed era subfebrile. Tuttavia, non sono state descritte lesioni bersaglio atipiche e la linfopenia era assente.

AGEP e TEN overlap—revisione della letteratura

Come accennato, sia AGEP che TEN sono condizioni cutanee rare. Combinare entrambe le condizioni in un paziente, sia a causa delle manifestazioni cliniche o delle caratteristiche istopatologiche è ancora più raro e abbiamo trovato 21 casi descritti in letteratura. Nella tabella 3, riassumiamo questi diversi casi. Si può notare che non vi è alcuna tendenza verso una specifica fascia di età in quanto i pazienti ritratti sono giovani adulti, pazienti di mezza età o geriatrici. C’è una leggera predominanza femminile nei casi descritti (14 femmine e sette maschi).

Come per il colpevole farmaci in discussione, ci sono diverse classi di farmaci, ma gli antibiotici tendono ad essere sospettato, più frequentemente, flucloxacillin, un beta-lattamici penicillina antibiotico, essendo in cima alla lista. In termini di presentazione clinica, alcuni casi inizialmente mostravano pustole caratteristiche di AGEP, ma queste lesioni cutanee si sono evolute verso vescicole, bolle e distacco della pelle con un segno positivo di Nikolski nella maggior parte dei casi. Pertanto, i pazienti hanno presentato manifestazioni cliniche di DIECI ma l’esame istopatologico ha favorito l’AGEP, con pustole spongiformi sottocorneali. L’evoluzione clinica e la prognosi erano più coerenti con un AGEP con i pazienti che si riprendevano per lo più nelle prime 2 settimane senza cicatrici residue.

L’instabilità emodinamica è una caratteristica raramente descritta in AGEP. Tuttavia, alcuni autori hanno dettagliato le forme atipiche severe di AGEP che hanno presentato con le risposte infiammatorie sistemiche e l’esteso coinvolgimento dell’organo. Questa forma di AGEP potrebbe essere più frequente nei pazienti anziani con comorbidità. Sebbene sia stato descritto un coinvolgimento sistemico sia in AGEP che in TEN, la presenza di un esteso distacco della pelle che richiede l’ammissione in terapia intensiva e la cura di supporto è più tipica di TEN.

Indagini

Il test per l’agente causale in gravi reazioni al farmaco rimane un’area di controversia e la gestione diverge in gran parte tra le diverse regioni del mondo. Il test intradermico o patch varia in termini di disponibilità, concentrazioni di farmaci e uso di sfide orali . Tuttavia, la letteratura attuale supporta l’utilizzo di patch test in alcuni fenotipi specifici. Il metodo è considerato sicuro con il minimo rischio di reazioni sistemiche e la sua sensibilità dipende dal farmaco colpevole e dal tipo di reazione non immediata. Nonostante i benefici del patch test nell’identificare il farmaco causale, solo pochi articoli forniscono una descrizione di questa indagine in caso di sovrapposizione . Pertanto, si può ipotizzare che anche se i medici potrebbero prendere in considerazione il patch test nei pazienti AGEP classici, la gravità di una sovrapposizione con le caratteristiche cliniche di TEN potrebbe scoraggiare il team medico a utilizzare questo strumento sperimentale. Inoltre, i risultati del patch test sono destinati ad aiutare il clinico a svolgere sfide farmacologiche ai risultati negativi dei test cutanei. Questo è appena ritratto.

Questo sarebbe stato il nostro approccio per questa paziente se avesse accettato le indagini sulle allergie.

Tuttavia, nuovi metodi di indagine sono in arrivo. Uno studio della Thailandia ha sottolineato l’importanza di individuare cellule che rilasciano IFN-y specifiche per il farmaco che potrebbero aiutare a identificare fino al 46% degli agenti causanti per SJS/TEN e fino al 31,3% per AGEP.

Gestione

A causa della rarità di queste gravi condizioni della pelle, la gestione è ancora una fonte di discussioni e ricerche. Gli autori concordano sul fatto che il primo passo più importante è il ritiro del farmaco sospetto e la corretta identificazione della reazione avversa. Nei pazienti con diagnosi di AGEP, è prevista una risoluzione dell’eruzione cutanea entro diversi giorni dalla sospensione del farmaco.

In DIECI pazienti, un altro passaggio critico di gestione è la cura di supporto fondamentale per ogni paziente ustionato o in terapia intensiva che presenta gravi ferite cutanee, instabilità emodinamica e / o insufficienza d’organo. La cura della pelle è attualmente dipendente dal centro e non ci sono prove per favorire l’uso di sbrigliamento, una medicazione su un altro o il metodo corretto per mantenere l’equilibrio dei liquidi .

Un altro trattamento favorito è l’uso di corticosteroidi come si può osservare nei casi di sovrapposizione descritti in letteratura. Tuttavia, il loro uso è ancora controverso per TEN e i dati sul vantaggio di sopravvivenza sono in contraddizione. Per quanto riguarda AGEP, anche se la ricerca è ulteriormente necessaria, l’uso di corticosteroidi è stato correlato con una diminuzione del tempo di ospedalizzazione.

Le immunoglobuline per via endovenosa non hanno mostrato alcun chiaro beneficio negli studi, ma nemmeno gravi effetti collaterali, quindi i medici tendono a usarli abbastanza spesso per DIECI. Questo non fa parte della gestione per AGEP.

Altre segnalazioni di casi menzionano una buona risposta clinica alla ciclosporina con rapida risoluzione dell’eruzione cutanea.

Meiss ha descritto tre casi che suggeriscono una sovrapposizione o una reazione clinica in due fasi di AGEP e TEN. Questi pazienti avevano elevati livelli sierici di fattore di necrosi tumorale (TNF) e hanno risposto con successo ad un inibitore del TNF, Infliximab. Sono necessari ulteriori studi per confermare che questa storia di successo indica una fisiopatologia simile in queste due condizioni.

Un altro inibitore del TNF, Etanercept, è stato usato da Sadighha in un caso di sovrapposizione con risultati notevoli osservati solo ore dopo la dose iniziale e una rapida cessazione della progressione delle lesioni cutanee. Questo autore sottolinea i benefici immunologici dell’uso di questo agente in quanto diminuisce un numero di cellule e citochine che potrebbero svolgere un ruolo cruciale in queste condizioni.

Conclusione

La diagnosi iniziale di queste condizioni cutanee si basa sulla presentazione clinica. Distinguere AGEP da TEN consente una valutazione rapida e un trattamento accurato. Il nostro paziente ha presentato un grave distacco della pelle e un segno positivo di Nikolsky, segni distintivi di SJS-TEN. Ulteriori indagini patologiche e l’evoluzione clinica complessiva ci hanno orientato verso una diagnosi AGEP.

Dobbiamo chiederci se queste condizioni dovrebbero effettivamente essere descritte come una presentazione di sovrapposizione o come la manifestazione di un’ETÀ grave e aggressiva a causa della biopsia convincente?

Sono necessarie ulteriori descrizioni dei casi e ricerche sistematiche per aiutarci a chiarire se questi casi atipici sono una sovrapposizione delle due condizioni, un’entità di malattia clinica a due fasi di una manifestazione di grave AGEP che imita TEN. Incoraggiamo quindi i medici a descrivere questi casi e crediamo che un registro internazionale di queste condizioni e lo sviluppo di nuovi strumenti di indagine come l’analisi del fluido blister possano aiutarci a valutare questa co-presentazione di due diversi processi immunologici.