intrakraniel aterosklerotisk sygdom (ICAD) er en førende årsag til iskæmisk slagtilfælde i USA og over hele verden.1 risikofaktorer for symptomatisk og asymptomatisk ICAD inkluderer alder, asiatisk og sort race, hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidæmi, metabolisk syndrom, stillesiddende livsstil og rygning.2 mekanismerne for slagtilfælde i ICAD inkluderer arterie-til-arterie embolisering, perforator sygdom og nedsat distal perfusion.1 i årenes løb har fremskridt inden for diagnose og behandling af ICAD (figur) ført til en reduktion i slagtilfælde,2 men risikoen for tilbagefald af slagtilfælde forbliver forhøjet og når så højt som 12% i det første år på trods af optimal medicinsk behandling.3,4 Derfor er det bydende nødvendigt at forbedre strategier for forebyggelse af slagtilfælde. Denne gennemgang sigter mod at dække udviklingen af fortiden, nuværende, og potentielle fremtidige behandlingsmuligheder baseret på større forsøg og retningslinjer.

medicinske behandlinger

antitrombotisk terapi

antitrombotisk terapi er en vigtig behandling hos patienter med ICAD. Aspirin er det mest anvendte antiplatelet middel; hos patienter med symptomatisk ICAD var aspirinmonoterapi imidlertid forbundet med en relativt høj grad af tilbagevendende slagtilfælde.5 VARID-forsøgene (Varfarin-Aspirin symptomatisk intrakraniel sygdom) viste ingen forskel i tilbagevendende slagtilfælde eller død efter 2 år mellem varfarin og aspirin (tabel) for patienter med ICAD, der forårsagede 50% Til 99% stenose. Frekvensen af tilbagevendende slagtilfælde var ens mellem randomiseringsarmene, men varfarin-armen havde en signifikant højere dødsrate ved en median på 2 års opfølgning sammenlignet med aspirinarmen (9,7% versus 4,3%) og signifikant mere større blødning (8,3% versus 3,2%).6 Efter ISID har trombocythæmmende behandling været standardbehandling for ICAD, selvom de nyere og sikrere, direkte orale antikoagulantia endnu ikke er undersøgt hos patienter med ICAD.

Dobbelt blodpladebehandling hos patienter med symptomatisk ICAD i 90 dage blev anvendt i SAMMPRIS-studiet (Stenting og aggressiv medicinsk behandling til forebyggelse af tilbagevendende slagtilfælde ved intrakraniel stenose), hvilket viste en lavere frekvens af tilbagevendende slagtilfælde hos ICAD-patienter med 70% til 99% stenose sammenlignet med historiske kontroller.6 mens denne effekt også er tilskrevet risikofaktorkontrol og livsstilsændringer,7 der er yderligere beviser, der antyder, at den dobbelte antiplatelet reducerede risikoen for gentagelse af slagtilfælde. CHANCE-forsøget (Clopidogrel med Aspirin ved akut mindre slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald) undersøgte dobbelt antitrombotisk behandling hos patienter med mindre slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald. En sekundær analyse af 608 patienter, der deltog i CHANCE med tegn på intrakraniel stenose på magnetisk resonansangiografi , viste en tendens mod færre hændelser med dobbelt antitrombotisk terapi versus aspirin (fareforhold, 0,79 ).8 i denne undersøgelse kan nogle af de vaskulære læsioner imidlertid have været asymptomatiske, og derfor er effekten af kortvarig dobbelt blodpladebehandling hos dem med symptomatisk ICAD ikke veletableret. Baseret på SAMMPRIS specificerer de nuværende American Heart Association retningslinjer for sekundær slagtilfælde forebyggelse, at for patienter med nylig slagtilfælde eller forbigående iskæmisk angreb (inden for 30 dage), der tilskrives svær stenose (70% -99%) af en større intrakraniel arterie, dobbelt blodpladebehandling i 90 dage kan være rimelig.9

yderligere undersøgelser er nødvendige for at bestemme den optimale antitrombotiske behandling og varighed hos patienter med ICAD. Især er der behov for undersøgelser for at teste fordelen ved at tilføje en lavdosis direkte oral antikoagulant til blodpladebehandling, svarende til undersøgelser hos patienter med koronar aterosklerose.10 et andet udestående spørgsmål er, om det er gavnligt at erstatte clopidogrel med ticagrelor hos patienter med clopidogrelresistens, eller om andre blodpladebehandlinger, f.eks.

ændring af risikofaktor

fremme af en sund livsstil er afgørende for primær og sekundær forebyggelse af slagtilfælde, herunder rygestop, tilstrækkelig fysisk aktivitet og implementering af sunde kostvaner.9 desuden er hypertension, diabetes mellitus og forhøjede kolesterolniveauer vigtige risikofaktorer for iskæmisk slagtilfælde. Sundhedsudbydere skal arbejde sammen med patienter for at nå målniveauer for disse risikofaktorer. Hos patienter med symptomatisk ICAD blev effekten af livsstilsændringer og risikofaktorkontrol (blodtryksmål <140/90 mm Hg, LDL <70 mg/dL og diabetes mellitus kontrol) antaget at være den mest effektive til at reducere gentagelsesrisiko , der fremhæver betydningen af disse faktorer i forhold til antitrombotisk terapi.7 en post hoc-analyse af SAMMPRIS viste imidlertid, at opnåelse af mål fysisk aktivitet hos patienter med ICAD var den vigtigste faktor med en 40% reduktion i tilbagefald af slagtilfælde.7 i betragtning af udfordringen med at implementere en multimodal livsstils-og risikofaktormodifikationsintervention er der behov for undersøgelser for at teste nytten af klinikker til forebyggelse af slagtilfælde og sundhedscoacher for at hjælpe patienter med symptomatiske ICAD-kontrolrisikofaktorer og fremme sunde livsstilsmønstre, der kan føre til en reduktion i tilbagevendende slagtilfælde risiko.

lipidsænkende behandlinger

det første bevis, der viser effektiviteten af statiner til sekundær forebyggelse af slagtilfælde, kommer fra SPARCL-forsøget (forebyggelse af slagtilfælde ved aggressiv reduktion i kolesterolniveauer), som viste, at atorvastatin 80 mg dagligt var bedre end placebo til at reducere risikoen for tilbagevendende slagtilfælde (HR, 0, 84 ).11 der blev også set en tendens mod sekundær slagtilfælde hos patienter, hvis indeksslag blev tilskrevet aterosklerose med stor arterie (HR, 0,70), skønt prøvestørrelsen ikke var stor nok til endeligt at besvare dette spørgsmål.12 ikke desto mindre er statinbehandling med høj intensitet standarden for pleje hos patienter med symptomatisk ICAD, og dette regime blev anvendt i SAMMPRIS.

ud over statiner er andre lipidsænkende midler blevet undersøgt, selvom ingen hos patienter med ICAD. Et randomiseret forsøg viste, at hos patienter med forhøjede triglyceridniveauer og hjerte-kar–sygdom eller diabetes mellitus, REDUCE-it-forsøg (reduktion af kardiovaskulære hændelser med Icosapent Ethyl-Intervention) icosapent ethyl var forbundet med en lavere risiko for iskæmiske hændelser (HR, 0,75 ).13 Desuden viste en nylig metaanalyse, at anvendelsen af hæmning af PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/keksin type 9) hos patienter med hyperlipidæmi eller aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom var forbundet med en lavere risiko for større uønskede kardiovaskulære hændelser, og effekten ved reduktion af slagtilfælde opnåede statistisk signifikans (relativ risiko, 0,78 ; P=0,0005).14 Derfor er der behov for undersøgelser for at undersøge nytten af disse behandlinger hos patienter med symptomatisk ICAD, der sigter mod at reducere slagtilfælde.

målretning mod den inflammatoriske kaskade

nedstrøms biomarkører for inflammation, såsom C-reaktivt protein med høj følsomhed og interleukin-6, er forbundet med en øget risiko for kardiovaskulære hændelser uafhængigt af kolesterolniveauer.15 Interleukin-1 hrust er et cytokin centralt i den inflammatoriske respons, der opregulerer interleukin-6. Ved at målrette mod interleukin-1—kar med canakinumab—et fuldt humant monoklonalt antistof-viste CANTOS-studiet (antiinflammatorisk behandling med Canakinumab mod aterosklerotisk sygdom), at 150 mg dosis canakinumab førte til en signifikant lavere frekvens af tilbagevendende kardiovaskulære hændelser sammenlignet med placebo, uafhængigt af lipidniveausænkning (HR, 0,85 ; P=0,021).16 canakinumab førte imidlertid til en højere grad af sepsis-relateret død, og kardiovaskulær udvikling blev standset af producenten. Derudover viste COLCOT (colchicin Cardiovascular Outcomes Trial), at lavdosis colchicin versus placebo hos patienter med nyligt myokardieinfarkt reducerede risikoen for kardiovaskulære hændelser (HR, 0,77 ; P=0,02) såvel som slagtilfælde (HR, 0,26).17 fremtidige undersøgelser er nødvendige for at undersøge antiinflammatoriske terapier specifikt til behandling af symptomatisk ICAD.

kirurgiske eller endovaskulære behandlinger

Stenting

på trods af medicinsk behandling har symptomatisk ICAD en høj risiko for slagtilfælde og død, hvilket har motiveret efterforskere til at finde mere effektive behandlingsmetoder, herunder interventionsprocedurer. Den første vellykkede intrakranielle ballonangioplastik blev rapporteret i 1980, og flere case-serier og retrospektive undersøgelser har beskrevet gennemførligheden og resultaterne af denne teknik.18 i 2005 godkendte Food and Drug Administration Vingespidsstentsystemet til patienter med en historie med ICAD-stenose på 50% Til 99% og forbigående iskæmisk angreb/slagtilfælde, mens de var i blodpladebehandling. Et fase i-forsøg og 2-registre viste en 30-dages slagtilfælde mellem 4,4% og 9,6%.19 de lovende potentielle registerdata åbnede døren for randomiserede kliniske forsøg for at evaluere, om stenting var bedre end medicinsk ledelse alene.

SAMMPRIS trial3 var et randomiseret kontrolleret forsøg, der undersøgte intrakraniel perkutan transluminal angioplastik og stenting ved hjælp af Vingespidsstentsystemet hos patienter med symptomatisk ICAD, der forårsagede 70% til 99% stenose. SAMMPRIS randomiserede 451 patienter til perkutan transluminal angioplastik og stenting plus aggressiv medicinsk behandling versus aggressiv medicinsk behandling alene. SAMMPRIS blev stoppet tidligt på grund af øget 30-dages slagtilfælde eller dødsfald i stentarmen sammenlignet med aggressiv medicinsk behandling (14,7% mod 5,8%; P=0,002). Overlegenheden ved medicinsk behandling varede 2 år fra indekshændelsen.20 vissit-forsøget (Vitesse intrakraniel Stentundersøgelse til iskæmisk slagtilfælde) anvendte et andet stentsystem, men viste også overlegenhed af medicinsk behandling med hensyn til det 30-dages slutpunkt for slagtilfælde eller død (9,4% versus 24,1%; P=0,05).21 baseret på disse data anbefaler de nuværende retningslinjer mod stenting som en indledende behandling for patienter med symptomatisk ICAD.9

i 2012 opdaterede Food and Drug Administration mærkningen af Vingespidsstenten, hvilket begrænsede brugen til specifikke undergrupper af patienter. I øjeblikket er stenten godkendt til patienter mellem 22 og 80 år, der på trods af medicinsk behandling havde haft 2 slagtilfælde, havde oplevet det seneste slagtilfælde >7 dage før den planlagte behandling med Vingespænde, havde 70% til 99% stenose på grund af ICAD, som var årsag til det tilbagevendende slagtilfælde, og havde gjort god bedring fra tidligere slagtilfælde med en modificeret Rankin-skala score på 3 eller mindre før behandling med Vingespænde. VÆVEFORSØGET (Vingefangstentsystem efter markedsovervågning) var et postmarkedsregister, der var mandat af Food and Drug Administration til at vurdere Vingefangens periprocedurale sikkerhed i behandlingen af symptomatisk ICAD.22 i alt mødte 152 patienter Food and Drug Administration on-label-brug, hvor der var en lavere end forventet (2,6%) periprocedural slagtilfælde, intrakraniel blødning eller dødelighed, lavere end 4% periprocedural hændelsesrate indstillet til interimanalysen. VÆVEDATAENE forstærker brugen af Vingespændsstenten i en begrænset undergruppe af symptomatiske ICAD-patienter, der fejler aggressiv medicinsk behandling. Desuden er angioplastik blevet foreslået som et potentielt sikrere alternativ til angioplastik plus stenting, men dette kræver yderligere undersøgelse.

nylige beviser tyder på, at patienter med symptomatisk ICAD med tegn på nedsat distal perfusion eller blodgennemstrømning har højere risiko for gentagelse med medicinsk behandling. For eksempel viste VERITAS-studiet (Vertebrobasilar Strømningsevaluering og risiko for transitorisk iskæmisk anfald og slagtilfælde), at nedsat distal strømning hos patienter med symptomatisk vertebrobasilar sygdom er en stærk forudsigelse for tilbagevendende hændelser (HR, 11, 55 ; P=0, 008).23 En anden undersøgelse viste, at hos patienter med symptomatisk ICAD, der involverede den intrakranielle indre carotisarterie eller det proksimale segment af den midterste cerebrale arterie (MCA), var risikoen for tilbagevendende slagtilfælde højere hos patienter med en tid til maksimal >6 sekunders perfusionsforsinkelse på kar 15 mL (versus Ingen)24 eller grænseregion (versus ikke-grænseregion) infarktmønster.25 yderligere undersøgelser er nødvendige for at definere de optimale tærskler for nedsat distal perfusion eller strømning for at identificere patienter, for hvem stenting udgør en overbevisende risiko for fordel-profil i denne højrisikopopulation.

kirurgiske muligheder

Bypass-kirurgi er blevet undersøgt hos patienter med symptomatisk aterosklerose i den indre carotisarterie eller MCA. EF/IC Bypass-undersøgelsen (International Cooperative Study of ekstrakraniel / intrakraniel arteriel anastomose) randomiserede 1377 patienter med symptomatisk indre carotisarterie versus MCA-stenose til medicinsk behandling versus medicinsk behandling plus en bypass-procedure, der sluttede sig til den overfladiske temporale arterie og MCA. I dette forsøg var der ingen fordel ved bypass i forhold til medicinsk behandling, især hos dem med svær MCA-stenose (n=109 patienter), hvor risikoen for tilbagefald af slagtilfælde var højere hos patienter, der fik bypass-operation (44% versus 23,7%; P=0,04).26

en anden kirurgisk mulighed er encephaloduroarteriosynangiosis, som er blevet undersøgt grundigt hos patienter med Moyamoya sygdom. Foreløbige data fra ersias-undersøgelsen (Encephaloduroarteriosynangiosis revaskularisering hos patienter med symptomatisk intrakraniel arteriel stenose) viste, at encephaloduroarteriosynangiosis hos 52 patienter med svær symptomatisk indre carotisarterie eller MCA-stenose og nedsat distal perfusion var relativt sikker med en 9,6% dødsrate ved 30 dage eller tilbagevendende iskæmisk slagtilfælde i samme område efter 1 år (NCT01819597). Derfor kan patienter med symptomatisk ICAD og tegn på nedsat distal perfusion eller strømning være kandidater til inkludering i forsøg, der vurderer sikkerheden og effekten af kirurgiske revaskulariseringsprocedurer såsom encephaloduroarteriosynangiosis.

konklusioner

behandlinger til patienter med ICAD har udviklet sig, men det forbliver en almindelig årsag til slagtilfælde i verden og forbundet med en relativt høj risiko for tilbagefald slagtilfælde. Medicinsk terapi forbliver standarden for pleje af patienter med ICAD, og dette inkluderer antitrombotisk terapi, aggressiv risikofaktorkontrol og livsstilsændringer. Fremtidige undersøgelser er nødvendige for at undersøge nye behandlinger, der er gearet til at optimere medicinsk terapi, målrette betændelse og identificere dem, der kan drage fordel af revaskulariseringsprocedurer. Disse undersøgelser bør tage hensyn til den underliggende slagtilfældemekanisme og omfatte patienter fra Nordamerika, Asien og Europa for at maksimere generaliserbarheden af deres fund.

fodnoter