for ni år siden sprang jeg på en mulighed for at deltage i det internationale hold, der identificerede sekvensen af DNA-baser eller “bogstaver” i genomet til den fælles chimpanse (Pan troglodytes). Som biostatistiker med en langvarig interesse for menneskelig oprindelse, jeg var ivrig efter at stille den menneskelige DNA-sekvens op ved siden af vores nærmeste levende slægtning og gøre status. En ydmygende sandhed opstod: vores DNA-tegninger er næsten 99 procent identiske med deres. Det vil sige af de tre milliarder bogstaver, der udgør det menneskelige genom, er kun 15 millioner af dem—mindre end 1 procent—ændret i de seks millioner år eller deromkring, siden de menneskelige og chimpanse slægter divergerede.evolutionsteorien hævder, at langt de fleste af disse ændringer havde ringe eller ingen effekt på vores biologi. Men et sted blandt de omtrent 15 millioner baser lå de forskelle, der gjorde os mennesker. Jeg var fast besluttet på at finde dem. Siden da har jeg og andre gjort spændende fremskridt med at identificere et antal DNA-sekvenser, der adskiller os fra chimpanser.

en tidlig overraskelse

på trods af at der kun tegner sig for en lille procentdel af det menneskelige genom, er millioner af baser stadig et stort område at søge. For at lette jagten skrev jeg et computerprogram, der ville scanne det menneskelige genom for de stykker DNA, der har ændret sig mest siden mennesker og chimpanser splittede sig fra en fælles forfader. Fordi de fleste tilfældige genetiske mutationer hverken gavner eller skader en organisme, akkumuleres de med en jævn hastighed, der afspejler den tid, der er gået, siden to levende arter havde en fælles forfader (denne ændringshastighed tales ofte om som “tikkende af det molekylære ur”). Acceleration i denne ændringshastighed i en del af genomet er derimod et kendetegn for positiv selektion, hvor mutationer, der hjælper en organisme med at overleve og reproducere, er mere tilbøjelige til at blive videregivet til fremtidige generationer. Med andre ord, de dele af koden, der har gennemgået den mest ændring siden chimpanse-human splittelse, er de sekvenser, der sandsynligvis formede menneskeheden.i November 2004, efter måneder med debugging og optimering af mit program til at køre på en massiv computerklynge ved University of California, endte jeg endelig med en fil, der indeholdt en rangeret liste over disse hurtigt udviklende sekvenser. Da min mentor David Haussler lænede sig over min skulder, kiggede jeg på top hit, en strækning på 118 baser, der sammen blev kendt som human accelerated region 1 (HAR1). Brug af U.Et visualiseringsværktøj, der kommenterer det menneskelige genom med information fra offentlige databaser, kom jeg ind på HAR1. Har1—sekvenserne af et menneske, chimpanse, mus, rotte og kylling-alle de hvirveldyr arter, hvis genomer var blevet afkodet på det tidspunkt. Det afslørede også, at tidligere store screeningseksperimenter havde påvist HAR1-aktivitet i to prøver af humane hjerneceller, skønt ingen videnskabsmand endnu havde navngivet eller studeret sekvensen. Vi råbte, ” fantastisk!”i fællesskab, da vi så, at HAR1 kunne være en del af et gen nyt for videnskaben, der er aktivt i hjernen.

Vi havde ramt jackpotten. Den menneskelige hjerne er velkendt for at afvige betydeligt fra chimpansehjernen med hensyn til størrelse, organisation og kompleksitet, blandt andre træk. Alligevel er de udviklings-og evolutionære mekanismer, der ligger til grund for de egenskaber, der adskiller den menneskelige hjerne, dårligt forstået. HAR1 havde potentialet til at belyse dette mest mystiske aspekt af menneskelig biologi.

Vi brugte det næste år på at finde ud af alt, hvad vi kunne om har1 ‘ s evolutionære historie ved at sammenligne denne region af genomet i forskellige arter, herunder 12 flere hvirveldyr, der blev sekventeret i løbet af den tid. Det viser sig, at indtil mennesker kom sammen, har1 udviklede sig ekstremt langsomt. Hos kyllinger og chimpanser—hvis slægter divergerede for omkring 300 millioner år siden—er kun to af de 118 baser forskellige sammenlignet med 18 forskelle mellem mennesker og chimpanser, hvis slægter divergerede langt for nylig. Det faktum, at HAR1 i det væsentlige blev frosset i tid gennem hundreder af millioner af år, indikerer, at det gør noget meget vigtigt; at det derefter gennemgik en abrupt revision hos mennesker antyder, at denne funktion blev væsentligt ændret i vores slægt.

en kritisk ledetråd til funktionen af HAR1 i hjernen opstod i 2005, efter at min samarbejdspartner Pierre Vanderhaeghen fra Det Frie Universitet i Brussels fik et hætteglas med har1-kopier fra vores laboratorium under et besøg i Santa Crus. Han brugte disse DNA-sekvenser til at designe et fluorescerende molekylært tag, der ville lyse op, når HAR1 blev aktiveret i levende celler—det vil sige kopieret fra DNA til RNA. Når typiske gener tændes i en celle, laver cellen først en mobil messenger RNA-kopi og bruger derefter RNA som en skabelon til syntetisering af noget nødvendigt protein. Mærkningen afslørede, at HAR1 er aktiv i en type neuron, der spiller en nøglerolle i mønsteret og layoutet af den udviklende hjernebark, det rynkede yderste hjernelag. Når ting går galt i disse neuroner, kan resultatet være en alvorlig, ofte dødelig, medfødt lidelse kendt som lissencephaly (“glat hjerne”), hvor barken mangler sine karakteristiske folder og udviser et markant reduceret overfladeareal. Fejl i de samme neuroner er også forbundet med begyndelsen af schisofreni i voksenalderen.

HAR1 er således aktiv på det rigtige tidspunkt og sted for at være medvirkende til dannelsen af en sund bark. (Andre beviser tyder på, at det desuden kan spille en rolle i sædproduktionen.) Men præcis hvordan dette stykke af den genetiske kode påvirker hjernebarkens udvikling er et mysterium, som mine kolleger og jeg stadig forsøger at løse. Vi er ivrige efter at gøre det: HAR1S nylige udbrud af substitutioner kan have ændret vores hjerner betydeligt.

ud over at have en bemærkelsesværdig evolutionær historie er HAR1 speciel, fordi den ikke koder for et protein. I årtier fokuserede molekylærbiologisk forskning næsten udelukkende på gener, der specificerer proteiner, de grundlæggende byggesten i celler. Men takket være Human Genome Project, som sekventerede vores eget genom, ved forskere nu, at proteinkodende gener udgør kun 1,5 procent af vores DNA. De andre 98,5 procent—undertiden benævnt junk DNA-indeholder regulatoriske sekvenser, der fortæller andre gener, hvornår de skal tænde og slukke, og gener, der koder for RNA, der ikke bliver oversat til et protein, samt en masse DNA, der har formål, som forskere kun begynder at forstå.

baseret på mønstre i har1-sekvensen forudsagde vi, at Har1 koder for RNA—en fornemmelse, som Sofie Salama, Haller Igel og Manuel Ares, alle ved U. C. Senere blev det bekræftet i 2006 gennem laboratorieforsøg. Faktisk viser det sig, at human HAR1 ligger i to overlappende gener. Den delte har1-sekvens giver anledning til en helt ny type RNA-struktur og tilføjer til de seks kendte klasser af RNA-gener. Disse seks hovedgrupper omfatter mere end 1.000 forskellige familier af RNA-gener, der hver især er kendetegnet ved strukturen og funktionen af det kodede RNA i cellen. HAR1 er også det første dokumenterede eksempel på en RNA-kodende sekvens, der ser ud til at have gennemgået positiv selektion.

det kan virke overraskende, at ingen var opmærksomme på disse fantastiske 118 baser af det menneskelige genom tidligere. Men i mangel af teknologi til let sammenligning af hele genomer havde forskere ingen måde at vide, at HAR1 var mere end blot et andet stykke junk DNA.helgenomsammenligninger i andre arter har også givet en anden afgørende indsigt i, hvorfor mennesker og chimpanser kan være så forskellige på trods af at de er meget ens i deres genomer. I det sidste årti er genomerne af tusinder af arter (for det meste mikrober) blevet sekventeret. Det viser sig, at hvor DNA—substitutioner forekommer i genomet—snarere end hvor mange ændringer der generelt opstår-kan betyde meget. Med andre ord behøver du ikke ændre meget af genomet for at lave en ny art. Måden at udvikle et menneske fra en chimpanse-menneskelig forfader er ikke at fremskynde tikken af det molekylære ur som helhed. Hemmeligheden er snarere at have hurtig forandring forekomme i steder, hvor disse ændringer gør en vigtig forskel i en organisms funktion.

HAR1 er bestemt sådan et sted. Så er også RÆVP2-genet, som indeholder en anden af de hurtigt skiftende sekvenser, jeg identificerede og vides at være involveret i tale. Dens rolle i tale blev opdaget af forskere ved University of Oksford, der rapporterede i 2001, at mennesker med mutationer i genet ikke er i stand til at foretage visse subtile, hurtige ansigtsbevægelser, der er nødvendige for normal menneskelig tale, selvom de har den kognitive evne til at behandle sprog. Den typiske menneskelige sekvens viser flere forskelle fra chimpansens: to basesubstitutioner, der ændrede dets proteinprodukt, og mange andre substitutioner, der kan have ført til skift, der påvirker, hvordan, hvornår og hvor proteinet bruges i den menneskelige krop.

et fund har kastet lys over, hvornår den taleaktiverende version af RÆV2 dukkede op i hominider: i 2007 forskere ved Planck Institute for Evolutionary Anthropology i Leipsig sekventeret RÆV2 ekstraheret fra en Neandertal fossil og fandt ud af, at disse uddøde mennesker havde den moderne menneskelige version af genet, måske tillader dem at udtale sig som vi gør. Nuværende skøn for, hvornår Neandertal og moderne menneskelige slægter splittede antyder, at den nye form for RÆV2 skal være opstået for mindst en halv million år siden. Det meste af det, der adskiller menneskeligt sprog fra vokal kommunikation i andre arter, kommer imidlertid ikke fra fysiske midler, men kognitiv evne, som ofte er korreleret med hjernestørrelse. Primater har generelt en større hjerne, end man kunne forvente af deres kropsstørrelse. Men den menneskelige hjernevolumen er mere end tredoblet siden chimpansen-den menneskelige forfader—en vækstspurt, som genetikforskere kun er begyndt at opklare.

et af de bedst studerede eksempler på et gen knyttet til hjernestørrelse hos mennesker og andre dyr er ASPM. Genetiske undersøgelser af mennesker med en tilstand kendt som mikrocefali, hvor hjernen reduceres med op til 70 procent, afdækkede ASPM ‘ s rolle og et andet gen—CDK5RAP2—i kontrol af hjernestørrelse. For nylig har forskere ved University of Chicago, University of Michigan og University of Cambridge vist, at ASPM oplevede flere forandringer i løbet af primatudviklingen, et mønster, der tyder på positiv Udvælgelse. Mindst en af disse udbrud opstod i den menneskelige slægt, da den divergerede fra chimpanserne og dermed potentielt var medvirkende til udviklingen af vores store hjerner.

andre dele af genomet kan have påvirket metamorfosen af den menneskelige hjerne mindre direkte. Computerscanningen, der identificerede HAR1, fandt også 201 andre humane accelererede regioner, hvoraf de fleste ikke koder for proteiner eller endda RNA. (En relateret undersøgelse udført på velkomment tillid Sanger Institute i Cambridge, England, opdagede mange af de samme HARs.) I stedet ser de ud til at være regulatoriske sekvenser, der fortæller nærliggende gener, hvornår de skal tænde og slukke. Utroligt nok er mere end halvdelen af generne i nærheden af HARs involveret i hjernens udvikling og funktion. Og som det er tilfældet med RÆV2, fortsætter produkterne fra mange af disse gener med at regulere andre gener. Selvom HARs udgør en minutdel af genomet, kunne ændringer i disse regioner således have ændret den menneskelige hjerne dybt ved at påvirke aktiviteten af hele netværk af gener.selvom meget genetisk forskning har fokuseret på at belyse udviklingen af vores sofistikerede hjerne, har efterforskere også sammensat, hvordan andre unikke aspekter af den menneskelige krop blev til. HAR2, en genregulerende region og det næstmest accelererede sted på min liste, er et eksempel. I 2008 viste forskere ved Berkeley National Laboratory, at specifikke baseforskelle i den menneskelige version af HAR2 (også kendt som HACNS1) i forhold til versionen i ikke-menneskelige primater tillader denne DNA-sekvens at drive genaktivitet i håndled og tommelfinger under fosterudvikling, mens den forfædres version i andre primater ikke kan. Dette fund er især provokerende, fordi det kunne understøtte morfologiske ændringer i den menneskelige hånd, der tillod den fingerfærdighed, der var nødvendig for at fremstille og bruge komplekse værktøjer.

bortset fra at gennemgå ændringer i form, gennemgik vores forfædre også adfærdsmæssige og fysiologiske skift, der hjalp dem med at tilpasse sig ændrede omstændigheder og migrere ind i nye miljøer. For eksempel gjorde erobringen af ild for mere end en million år siden og landbrugsrevolutionen for omkring 10.000 år siden fødevarer med højt stivelse mere tilgængelige. Men kulturelle skift alene var ikke tilstrækkelige til at udnytte disse kalorierige comestibles. Vores forgængere måtte tilpasse sig genetisk til dem.

ændringer i genet AMY1, som koder for spytamylase, der er involveret i fordøjelsen af stivelse, udgør en velkendt tilpasning af denne art. Pattedyrsgenomet indeholder flere kopier af dette gen, hvor antallet af kopier varierer mellem arter og endda mellem individuelle mennesker. Men samlet set sammenlignet med andre primater har mennesker et særligt stort antal amy1-kopier. I 2007 viste genetikere, at personer, der bærer flere kopier af AMY1, har mere amylase i deres spyt, hvilket giver dem mulighed for at fordøje mere stivelse. Udviklingen af AMY1 ser således ud til at involvere både antallet af kopier af genet og de specifikke ændringer i dets DNA-sekvens.

et andet kendt eksempel på kosttilpasning involverer genet for lactase (LCT), et ferment, der gør det muligt for pattedyr at fordøje kulhydrat lactose, også kendt som mælkesukker. I de fleste arter kan kun ammende spædbørn behandle lactose. Men for omkring 9.000 år siden—meget for nylig, i evolutionære termer-producerede ændringer i det humane genom versioner af LCT, der gjorde det muligt for voksne at fordøje lactose. Modificeret LCT udviklede sig uafhængigt i europæiske og afrikanske populationer, hvilket gjorde det muligt for transportører at fordøje mælk fra husdyr. I dag er voksne efterkommere af disse gamle hyrder meget mere tilbøjelige til at tolerere lactose i deres kostvaner end voksne fra andre dele af verden, herunder Asien og Latinamerika, hvoraf mange er laktoseintolerante som følge af at have forfædres primatversion af genet.

LCT er ikke det eneste gen, der vides at udvikle sig hos mennesker lige nu. Chimpanse genome-projektet identificerede 15 andre i færd med at skifte væk fra en version, der var helt normal hos vores abeforfædre, og som fungerer fint hos andre pattedyr, men i den gamle form er forbundet med sygdomme som kræft og kræft hos moderne mennesker. Flere af disse lidelser rammer mennesker alene eller forekommer i højere grad hos mennesker end hos andre primater. Forskere undersøger funktionerne i de gener, der er involveret i et forsøg på at fastslå, hvorfor de forfædres versioner af disse gener blev maladaptive i os. Disse undersøgelser kan hjælpe læger med at identificere de patienter, der har større chance for at få en af disse livstruende sygdomme, i håb om at hjælpe dem med at afværge sygdom. Undersøgelserne kan også hjælpe forskere med at udvikle nye behandlinger.

med Det Gode kommer det dårlige

Når forskere undersøger det menneskelige genom for bevis for positiv selektion, er de øverste kandidater ofte involveret i immunitet. Det er ikke overraskende, at evolutionen tinker så meget med disse gener: i mangel af antibiotika og vacciner ville den mest sandsynlige hindring for individer, der passerer deres gener, sandsynligvis være en livstruende infektion, der rammer inden udgangen af deres fødedygtige år. Yderligere fremskyndelse af immunsystemets udvikling er den konstante tilpasning af patogener til vores forsvar, hvilket fører til et evolutionært våbenkapløb mellem mikrober og værter.

optegnelser over disse kampe er tilbage i vores DNA. Dette gælder især for retrovirus, såsom HIV, der overlever og formerer sig ved at indsætte deres genetiske materiale i vores genomer. Humant DNA er fyldt med kopier af disse korte retrovirale genomer, mange fra vira, der forårsagede sygdomme for millioner af år siden, og som muligvis ikke længere cirkulerer. Over tid akkumulerer de retrovirale sekvenser tilfældige mutationer ligesom enhver anden sekvens gør, så de forskellige kopier er ens, men ikke identiske. Ved at undersøge mængden af divergens mellem disse kopier, forskere kan bruge molekylære urteknikker til at datere den oprindelige retroviral infektion. Arene fra disse gamle infektioner er også synlige i værtsimmunsystemets gener, der konstant tilpasser sig for at bekæmpe de stadigt udviklende retrovirus.

PtERV1 er en sådan relikvievirus. I moderne mennesker arbejder et protein kaldet TRIM5a for at forhindre pterv1 og relaterede retrovirus i at replikere. Genetiske beviser tyder på, at en pterv1-epidemi plagede gamle chimpanser, gorillaer og mennesker, der boede i Afrika for omkring fire millioner år siden. For at undersøge, hvordan forskellige primater reagerede på PtERV1, brugte forskere ved Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle i 2007 de mange tilfældigt muterede kopier af PtERV1 i chimpanse-genomet til at rekonstruere den originale PtERV1-sekvens og genskabe dette gamle retrovirus. De udførte derefter eksperimenter for at se, hvor godt de menneskelige og store abeversioner af TRIM5a-genet kunne begrænse aktiviteten af den opstandne pterv1-virus. Deres resultater indikerer, at sandsynligvis en enkelt ændring i human TRIM5a gjorde det muligt for vores forfædre at bekæmpe pterv1-infektion mere effektivt end vores primatfætre kunne.

at besejre en type retrovirus garanterer dog ikke nødvendigvis fortsat succes mod andre. Selvom ændringer i human TRIM5a måske har hjulpet os med at overleve PtERV1, gør disse samme skift det meget sværere for os at bekæmpe HIV. Dette fund hjælper forskere med at forstå, hvorfor HIV-infektion fører til AIDS hos mennesker, men sjældnere gør det i ikke-menneskelige primater. Det er klart, at evolutionen kan tage et skridt fremad og to skridt tilbage. Nogle gange føles videnskabelig forskning på samme måde. Vi har identificeret mange spændende kandidater til at forklare det genetiske grundlag for karakteristiske menneskelige træk. I de fleste tilfælde kender vi dog kun det grundlæggende om funktionen af disse genomsekvenser. Hullerne i vores viden er især store for regioner som HAR1 og HAR2, der ikke koder for proteiner.

disse hurtigt udviklende sekvenser peger på en vej fremad. Historien om, hvad der gjorde os menneskelige, vil sandsynligvis ikke fokusere på ændringer i vores proteinbyggesten, men snarere på, hvordan evolution samlede disse blokke på nye måder ved at ændre, hvornår og hvor i kroppen forskellige gener tænder og slukker. Eksperimentelle og beregningsmæssige undersøgelser, der nu er i gang i tusindvis af laboratorier rundt om i verden, lover at belyse, hvad der foregår i 98,5 procent af vores genom, der ikke koder for proteiner. Det ser mindre og mindre ud som junk hver dag.