genetik og diagnose af lysosomale Opbevaringssygdomme

alle LSD ‘ er undtagen to, Fabry disease og MPS type II (Hunter disease), arves som autosomale recessive træk. Fabry og Hunter sygdomme er nedarvet som recessive træk. De fleste mutationer, der forårsager individuelle LSD ‘ er, resulterer i enkelt aminosyreændringer i polypeptidkæden, hvilket resulterer i fraværende eller defekt funktion. Generne, der koder for de fleste lysosomale proteiner, er blevet klonet, og der er ingen åbenbar klyngning af disse gener i genomet. I nogle tilfælde er ikke-funktionelle pseudogener også blevet beskrevet, som måske eller måske ikke transkriberes eller oversættes til et ikke-funktionelt protein. Selvom der ikke er nogen klyngedannelse af de lysosomale gener, udviser de fleste koordineret transkriptionsadfærd og reguleres af TFEB.4,17 i LSDs tfeb translokeres ofte fra cytoplasmaet til kernen for at “tænde” ekspression af andre lysosomale proteiner og forbedre lysosomal biogenese. Dette er en mekanisme, hvormed celler forsøger at kompensere for lysosomal dysfunktion. Men fordi de nydannede lysosomer i disse sygdomme vil bevare den samme primære metaboliske defekt, kan dette føre til amplifikation af sygdomspatologien.

de muterede proteiner hos LSD-patienter kan være stabile og leveres til lysosomer (omend med reduceret katalytisk funktion) eller kan være ustabile med kun delvis eller fraværende levering til lysosomer. Virkningerne af de enkelte mutationer kan også være celle-og vævsspecifikke afhængigt af det normale ekspressionsmønster. I almindelighed udvikler heterosygøse” bærere ” af enkeltmutationer i et lysosomalt gen ikke kliniske symptomer på lidelsen, undtagen i de Ksbundne lidelser. For eksempel, i Fabry sygdoms-inaktiveringsmønstre kan føre til klynger af celler uden aktivitet, og kvindelige individer, der bærer en kur-galactosidase, kan en mutation udvikle sygdomsrelateret patologi.18 derudover er et lysosomalt gen, SMPD1, der koder for syre sphingomyelinase (ASM), kendt for at være “paternalt præget” (dvs., fortrinsvis udtrykt fra moderens kromosom), hvilket antyder, at type A-og B NPD-individer, der arver “alvorlige” SMPD1-mutationer på moderens kromosom, kan blive mere alvorligt påvirket end dem, der arver de samme mutationer fra faderkromosomet.19 Dette antyder også, at nogle type A-og B NPD-bærerindivider med maternelt afledte mutationer kan udvise kliniske eller laboratoriemæssige manifestationer af lidelsen, og der er mindst en rapport, der dokumenterer meget lave serumhøjdensitetslipoproteinniveauer hos sådanne bærerindivider.20

diagnostiske analyser for patienter, der mistænkes for at have LSD ‘ er, er generelt afhængige af måling af specifikke aktiviteter i isolerede leukocytter, dyrkede fibroblaster eller transformerede lymfoblaster. For nogle lidelser, carrier identifikation og prænatal diagnose er tilgængelige så godt. Men fordi detektion af de enkelte aktiviteter ofte er kompleks (f. eks., bruger ikke-naturlige substrater, vaskemidler og andre specifikke analysebetingelser), anbefales det, at den fermatiske bekræftelse af mistænkte tilfælde udføres i specialiserede laboratorier, der har erfaring med disse metoder. Da leukocytter og hudfibroblaster i de fleste LSD ‘ er ikke er de klinisk relevante celletyper, er disse analysemetoder i bedste fald indirekte målinger af det defekte lysosomale proteins funktion på de patologiske steder. Af denne grund er det generelt ikke pålideligt at forudsige det kliniske resultat fra disse in vitro-målinger.21 for eksempel har celler fra patienter med den infantile, neurologiske form af ASM-mangelfuld NPD (type A) og den senere debut, ikke-neurologiske form (type B) ofte lignende resterende aktiviteter, skønt deres kliniske forløb er markant anderledes. Dette afspejler sandsynligvis funktionen af de individuelle mutante ASM-polypeptider i hjernen. Talrige andre eksempler findes også for andre LSD ‘ er, hvilket udgør en unik udfordring for at forudsige fænotypiske resultater hos nydiagnosticerede patienter.

som allerede nævnt er mange genetiske abnormiteter blevet identificeret for de fleste af de enkelte LSD ‘ er. For de fleste sygdomme er der fundet flere mutationer, og størstedelen af disse er unikke (dvs.private) for individuelle familier. For nogle LSD ‘ er er der imidlertid specifikke populationer, der kan have tilbagevendende mutationer forårsaget af grundlæggereffekter og/eller sammenfald, hvilket letter brugen af DNA-baserede screeningsmetoder til påvisning af LSD. Dette er mest effektivt oversat til klinisk brug i den Ashkenasiske jødiske befolkning, hvor relativt lille antal mutationer tegner sig for flere LSD ‘ er.22 dette har ført til oprettelsen af et DNA-baseret “jødisk genetisk sygdom” screeningspanel og den befolkningsbaserede identifikation af bærerindivider for den samme lidelse. Sådanne personer henvises til genetisk rådgivning for at hjælpe med familieplanlægning og valg af graviditetsudfald. Implementeringen af en sådan screening har ført til en dramatisk reduktion i forekomsten af nogle sygdomme inden for denne population (f.eks. infantil Tay–Sachs sygdom) og vil sandsynligvis også føre til forebyggelse af andre lidelser. Den hurtige udvikling af omkostningseffektive sekventeringsmetoder med høj kapacitet vil sandsynligvis også åbne andre populationer og lidelser for disse DNA-baserede screeningsmetoder.23 Det er dog vigtigt at bemærke, at de funktionelle konsekvenser af de fleste DNA-abnormiteter på proteinfunktionen ikke er bekræftet, og derfor bør DNA-baserede metoder alene ikke bruges til at forudsige kliniske resultater hos patienter, medmindre de biokemiske konsekvenser af disse abnormiteter er fuldt ud etableret. Generelt skal bekræftelse af et mistænkt LSD-tilfælde udføres ved både DNA-baserede undersøgelser, og i kun sjældne tilfælde er disse laboratorietests nyttige til at forudsige kliniske resultater.