rotte

i rotte glomerulær sklerose er langt den vigtigste glomerulære tilstand og spontan udvikling af åbenlys glomerulonephritis er en usædvanlig spontan læsion. Imidlertid kan normale rotter udvikle asymptomatiske mesangiale aflejringer af immunoglobuliner i en tidlig alder uden ledsagelse af komplement, der understøtter konceptet om, at de repræsenterer normale filtreringsrester af cirkulerende makromolekyler.120 rotten er imidlertid blevet anvendt i udstrakt grad som en dyremodel for immunmedieret glomerulonephritis af både immunkompleks og antiglomerulære kældermembranformer i mange år. Begreber om immunmekanismer involveret i human glomerulonephritis er afledt af disse modeller.121

den klassiske form for immunkompleks sygdom er serumsygdom. Dette udvikler sig hos rotter efter injektion af en enkelt stor mængde fremmed protein (akut serumsygdom) eller gentagne injektioner af fremmed protein eller serum (kronisk serumsygdom). Glomerulonephritis kan også produceres hos rotter ved forudgående subkutan administration af bovint serumalbumin i ufuldstændig Freunds adjuvans efterfulgt af gentagen injektion af antigenet.122 (mange af disse rottemodeller af glomerulonephritis anvender adjuvans, især Freunds komplette eller ufuldstændige adjuvans. Freunds komplette adjuvans består af en mineralolie, en emulgator og Mycobacterium tuberculosis eller Mycobacterium butyricum. Freunds ufuldstændige adjuvans udelader mykobakterier. Når disse stoffer injiceres alene i rotter, kan glomerulonephritis karakteriseret ved proliferation af endotel-og mesangiale celler og infiltration af neutrofiler resultere.123.132) tidlige ændringer er kendetegnet ved mild mesangial hypercellularitet og mesangiale aflejringer af IgG, C3 og bovint serumalbumin eller andet injiceret antigen. Efter indtræden af proteinuri forekommer diffus proliferation af kapillærceller, akkumulering af polymorfonukleære leukocytter, fokal fortykning af glomerulære kapillærvægge og segmental fibrinoid nekrose. Elektronmikroskopi afslører subepitelial, subendothelial og lejlighedsvis intramembranøs og mesangial elektron tætte aflejringer og tab af epiteliale fodprocesser.

en anden form for immunkompleks sygdom er karakteriseret ved glomerulære aflejringer, der indeholder komplekser sammensat af auto-antistof og autologe antigener (autolog immunkompleks sygdom eller Heymann nefritis). Dette blev oprindeligt produceret ved intraperitoneal injektion af rotter med homologe nyrehomogenater i Freunds adjuvans, men det kan induceres af små mængder renal tubulært antigenpræparat givet i Freunds adjuvans.123.124 denne form for glomerulonephritis repræsenterer hovedmodellen for human membranøs glomerulonephritis.121

det ser ud til, at det injicerede præparat nyrehomogenater stimulerer produktionen af autoantistoffer mod et 300 kDa børsteglykolipoprotein (RTEa5, gp330, megalin) udtrykt på overfladen af proksimale tubuli. Dette antistof antages at reagere og binde antigene mål placeret på podocytter, der danner immunkomplekser in situ og fremkalder glomerulær skade.121.125.126 dette målantigen hos rotter er fraværende hos mennesker, men det er for nylig blevet vist, at M-type phospholipid A2-receptoren kan være et sammenligneligt antigen i en betydelig andel af tilfældene.127.128 udviklingen af Heymann nefritis påvirkes af immuniseringsplan, type adjuvans og stamme af rotte. Rotter er følsomme, Fischer rotter mindre og meget mere resistente.129 histologisk er Heymann nefritis karakteriseret ved fortykkelse af de glomerulære kapillære sløjfer. Spikes ses på epitelsiden af kældermembranen i sølvmethenaminfarvede sektioner, og granulære og elektrontætte aflejringer af IgG er også til stede.130

en yderligere type immunmedieret mesangioproliferativ glomerulonephritis kan induceres hos Levis-rotter ved injektion af Thy-1-antistof. Dette antistof binder til Thy-1-antigen på mesangiale celler, hvilket resulterer i en komplementmedieret mesangiolyse efterfulgt af mesangial hypercellularitet. Det fører til dannelse af glomerulær mikroaneurisme, proteinuri og hæmaturi. Der er en glomerulær tilstrømning af polymorfonukleære celler og makrofager, der har karakteristiske roller i den inflammatoriske proces i denne model.131

Administration af kviksølvchlorid til nogle stammer af rotter kan også inducere en immunkompleksform af glomerulonephritis, selvom dens patologiske og immunegenskaber varierer mellem stammer. I rottepatogenesen er usikker, selvom kviksølv har en høj affinitet for nyrerne og er i stand til at danne kovalente bindinger med svovlgrupper og har vist sig at producere en T-lymfocytafhængig polyklonal aktivering af B-lymfocytter i brune norske rotter.133

Antiglomerulær kældermembranantistofsygdom eller Masugi-nefritis produceres ved intravenøs injektion af heterologe antistoffer mod glomerulær kældermembran. Dette udføres normalt hos rotter eller kaniner. Dette bruges til at modellere Goodpastures sygdom, en autoimmun sygdom medieret af antiglomerulær kældermembran og kendetegnet ved halvmåne glomerulonephritis med lineær immunofluorescerende farvning for IgG på den glomerulære kældermembran. Det præsenterer typisk som akut nyresvigt ofte ledsaget af livstruende lungeblødning. Det er for nylig blevet vist, at antistoffet målretter eksponerede epitoper som et resultat af konformationsændringer til den heterotrimeriske del af det ikke-kollagenøse (NC1) domæne af type IV-kollagen i kældermembranen.134-136 udfældende årsager er ukendte, selvom eksponering for kulbrinter og cigaretrøg er postulerede prædisponerende faktorer hos mennesker.

udviklingen af denne tilstand hos rotter kan opdeles i to faser. Den første begynder kort efter injektion af antistof og resulterer i dets fiksering til den glomerulære kældermembran (heterolog fase). Den anden del begynder flere dage senere, når værtsantistofferne kombineres med den heterologe Kurtis globulin i kældermembranen (autolog fase). Begge typer immunoglobulin kan demonstreres som et kontinuerligt lineært mønster, der er karakteristisk for kældermembransygdom. Dette mønster står i kontrast til de typiske granulære aflejringer af immunkompleks sygdom. Mikroskopisk afhænger glomerulære ændringer af antigenets type og kilde samt testarterne og dyrestammen. Tidlige ændringer er karakteriseret ved akkumulering af mononukleære celler i glomerulære kapillærer, hævelse og fokal frigørelse af endotelceller efterfulgt af neutrofil infiltration. Kapseladhæsioner og halvmåner, der omfatter prolifererende epitelceller med makrofager, dannes, selvom dosis af antistof kan være kritisk i udviklingen af halvmåner.137 immunisering med det ikke-kollagenøse (NC1) domæne i A3-kæden af type IV-kollagen har vist sig at resultere i dannelse af halvmåne glomerulonephritis og lungeblødning.138