farvevariation i yamakagashi fra forskellige geografiske placeringer. Yamakagashi fra (A) Kanto og Tohoku; (b) Chubu og Kinki; og (c) Chugoku og Sikoku; (d) melanistisk variant. Billeder med tilladelse fra Japan Snake Institute.

Giftaktivitet og kliniske symptomer

Mamushi (G. blomhoffii)

flere forskellige former, herunder en protease, phospholipase A2 (PlA2) og bradykinin-frigivende-er indeholdt i mamushi-giften . Virkningerne af disse symptomer er beskrevet i tabel 1. Lokal smerte og hævelse er de vigtigste symptomer på bidstedet; subkutan blødning og blærer ses undertiden. Hævelse og smerte spredes gradvist fra bidstedet (tabel 2). De fleste patienter bliver bidt på hånden eller foden, men spredningen af hævelse til bagagerummet observeres ofte .

Ved svær hævelse kan hypotension forekomme. I disse tilfælde er forhøjede niveauer af kreatinphosphokinase (CPK) og blodmoglobin på grund af rabdomyolyse bemærkelsesværdige og kan forårsage akut nyresvigt . Ud over hypotension kan nyreblødning og direkte virkning af giften på nyren forårsage akut nyresvigt. I alvorlige tilfælde kan plasmakaliumniveauet stige på grund af muskelvævskader og metabolisk acidose, hvilket forårsager hjertestop kort efter bidet . Der er rapporteret om en stigning i niveauet af CPK-isosymet hjertemuskelkonformator (MB) og nekrose i myokardiet, hvilket kan skyldes den direkte virkning af gift på hjertemuskelen .

da giftet absorberes fra bidstedet, falder blodpladetallet gradvist på grund af blodpladeaggregationsaktiviteten af giftet, undertiden faldende til <100.000/mm3 . Tilfælde, hvor blodpladetallet hurtigt falder til <10.000/mm3 inden for 1 time efter bidet ses ofte . Giften antages at blive injiceret direkte i blodkaret under bidet, da spidserne af mamushi fangs er meget tynde. Blodpladeaggregering og hæmoragiske aktiviteter er meget stærke, hvilket forårsager ekkymose og gastrointestinal blødning. Selv i alvorlige tilfælde observeres der imidlertid en lille ændring i protrombintid (PT), aktiveret partiel thromboplastintid (APTT) eller fibrinogenniveauer . Venomens vasodilatationsaktivitet er stærk, hvilket undertiden forårsager hypotension .

giften indeholder små mængder neurotoksin, hvilket forårsager diplopi, sløret syn og en divergerende skævhed på grund af handling på nervus oculomotorius, men åndedrætsmuskellammelse ses ikke. Disse okulære symptomer remit inden for flere dage til omkring 2 uger .

Habu (P. flavoviridis)

toksiciteten af habu-gift er omkring halvdelen af mamushi-gift, men mængden af habu-gift er cirka 10 gange den for mamushi-gift. Da habu-gift indeholder mange symptomer svarende til dem, der findes i mamushi-gift (undtagen neurotoksinet), observeres et lignende udvalg af symptomer hos patienter med habu-bid (tabel 1). Habu-gift forårsager ekstrem lokal hævelse, nekrose og blødning på bidstedet (tabel 2). De fleste habu-bid begynder at svulme op inden for 30 minutter efter bidet . Derudover manifesterer alvorlige tilfælde ikke kun med lokale tegn, men også med generelle symptomer som opkastning, cyanose, bevidsthedstab og hypotension. Habu-bid forårsager ofte rumsyndrom (CS) på grund af det store volumen af injiceret gift, uanset dets lavere toksicitet sammenlignet med mamushi-gift. Desuden har patienterne en tendens til at binde såret for tæt på grund af frygt for, at giftet spredes til hele kroppen og derved forværrer CS. Således rapporteres mange tilfælde af CS efter habu-bid.

Yamakagashi (R. tigrinus)

Yamakagashi venom (metalloproteinase) har stærk blodkoagulationsaktivitet med en protrombinaktiverende virkning og en svag trombinlignende virkning . Når yamakagashi-gift kommer ind i blodet, aktiverer det protrombin kontinuerligt og forårsager overdreven koagulation. Dissemineret fibrindannelse følger, og fibrinolyse aktiveres, hvilket resulterer i hypofibrinogenæmi og øgede niveauer af fibrinogennedbrydningsprodukter (FDP) . Dette gift inducerer livstruende hæmoragiske symptomer og svær dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) med en fibrinolytisk fænotype, der typisk observeres hos patienter med akut , alvorligt stumpt traume , akut leukæmi (især ved akut promyelocytisk leukæmi) og massiv obstetrisk blødning . DIC udvikler sig til akut nyresvigt på grund af obstruktion af glomeruli ved trombi. Fordi fangene på denne slange er meget korte, injiceres giftet subkutant eller intradermalt. Imidlertid er smerte, hævelse og betændelse minimal på bidstedet, fordi giftet ikke virker direkte på vævene. Det typiske symptom er blødning, herunder næseblødning, tandkødsblødning og blødning fra bidstedet (tabel 2). I alvorlige tilfælde er hovedpine også et karakteristisk symptom .

diagnose

der er ingen bestemte diagnostiske markører eller kits tilgængelige i klinisk praksis; derfor kræver endelig diagnose af slangegiftforgiftning positiv identifikation af slangen og observation af de kliniske manifestationer af envenomation . Ved indledende vurdering bør CBC, BUN, CRE, Na, K, Cl, CK og koagulationsmarkører (fibrinogen, FDP, d-dimer, PT og APTT) undersøges (tabel 2).

Mamushi (G. blomhoffii)

fordi mamushi gemmer sig i græsset og faldne blade, er identifikation vanskelig, selv om dagen. Patienter føler normalt kun en smerte, der ligner en splinter, fordi fangene er omkring 5 mm lange og meget tynde. Således fejler patienter og læger ofte denne bid for en insektbid eller sting, især når de bliver bidt om natten . Mamushi-bidet efterlader normalt to meget små sår, der er 1 cm fra hinanden . Disse slanger har ofte to hænder på hver side; derfor observeres ofte tre eller fire fangmærker. Da små bidemærker kan være vanskelige at observere, er diagnose ved bidsår alene vanskelig . I mange tilfælde ændres blodprøvedata ikke i flere timer efter bidden. Hvis der ses symptomer som hævelse, er det nødvendigt at udføre hyppige blodprøver. Med øget hævelse stiger CK og myoglobinniveauer i blodet efterfulgt af en stigning i BUN-og kreatininniveauer. En bemærkelsesværdig stigning i myoglobinniveauet er en indikator for diagnosen mamushi bid og antyder risikoen for akut nyresvigt.

i tilfælde, hvor gift blev injiceret direkte i blodkaret, falder blodpladetallet hurtigt til <10.000/mm3, men fibrinogenniveauerne falder ikke . Sådanne tilfælde er vanskelige at diagnosticere, fordi de lokale symptomer er milde. Men hvis der observeres hævelse, hypotension eller okulære symptomer som dobbeltsyn eller skævhed, er slangens identitet sandsynligvis mamushi. I alvorlige tilfælde observeres nogle gange kvalme, opkastning, mavesmerter, diarre, cyanose og takykardi.

grade klassificering for mamushi bites bruges klinisk til at bestemme sværhedsgraden af skader som følger: grad i, rødme og hævelse omkring det bidte område; grad II, rødme og hævelse af håndled eller fodled; grad III, rødme og hævelse i albuen eller knæleddet; Grad IV, rødme og hævelse af hele ekstremiteten; og grad V, rødme og hævelse i dele ud over ekstremiteten eller udviser systemiske symptomer.

Habu (P. flavoviridis)

der er ingen standardiserede diagnostiske eller alvorlighedskriterier for habu-bid. Lokal hævelse kan hjælpe med at afgøre, om patienten blev bidt af en habu. Da habu-bid resulterer i hævelse inden for 30 minutter, kan omkredsen af det berørte lem være en indikator for sværhedsgrad. Tyve procent af habu-bid er tørre. Denne forekomst er højere end for bid af andre slanger, såsom den savskalerede huggorm (Echis carinatus) med 8% tørre bid og klapperslangen i det centrale Californien med 10,9% tørre bid . Mens de fleste tilfælde af tør Bid ikke kræver optagelse, anbefaler Levine at gentage laboratorietest inden for 6 timer .

Yamakagashi (R. tigrinus)

Yamakagashi-bid er blevet diagnosticeret baseret på detaljerede beskrivelser af slanger af patienter og hæmoragiske symptomer inklusive svær hypofibrinogenæmi (<100 mg / dL) . I en undersøgelse udviklede omkring 80% af de rapporterede patienter vedvarende blødning fra bidstedet ved indlæggelse . DIC med en fibrinolytisk fænotype udvikler sig tidligt; derfor er evaluering af DIC-score obligatorisk for diagnosen af denne skade . Vurdering af niveauerne af antithrombin III (at-III), thrombin-antithrombin III-kompleks (TAT) og plasmin-RH2-plasmininhibitorkompleks (PIC) kan hjælpe med at evaluere den kliniske tilstand.

behandling

tidligere anbefalede førstehjælpsforanstaltninger frarådes kraftigt . Brugen af stramme ligaturer og arterielle turneringer i førstehjælpsbehandlingen af slangebid er blevet universelt fordømt af moderne slangebiteksperter på grund af stigningen i potentielle bivirkninger og manglen på effektivitet . Ingen menneskelig undersøgelse har vist effektiviteten af snit og sugning som et førstehjælpsværktøj med hensyn til forbedring af overlevelse eller resultat .

Når luftvej, vejrtrækning og cirkulation er etableret, skal der opnås en hurtig, detaljeret historie . Hvis der er mistanke om en slangebid, bør hospitalsindlæggelse overvejes til yderligere opfølgning.

Antivenomterapi

Slangemodstoffer fremstilles ved immunisering af heste mod ubundet gift. Antivenombehandling er den endelige behandling, men ikke alle tilfælde berettiger en sådan behandling (tabel 3). Antivenom administreres intravenøst for at opnå hurtig virkning . Subkutan eller intramuskulær injektion med det formål at undgå bivirkninger anbefales ikke.

fordi slanger injicerer den samme mængde gift i voksne og børn, skal den samme dosis/volumen modgift administreres til børn.

beredskab til anafylaksi bør overvejes ved administration af modgift. Præmedicinering med en antihistamin og/eller epinephrin bør anvendes, når den opfattede fordel er større end risikoen for bivirkninger . Hvad angår anvendelsen af hydrocortison som præmedicinering til slangemodgift, er effekten ikke bestemt .

en anden væsentlig negativ virkning af modgift er serumsygdom, som normalt forekommer 4-10 dage efter administration af modgift . Udslæt, kløe, ledsmerter, feber, lymfadenopati, utilpashed og nyresvigt er typiske symptomer . Serumsygdom er den prototypiske type III overfølsomhedsreaktion, der involverer overdreven dannelse af immunkompleks . Selvom mange patienter har milde symptomer, kan reaktionen føre til multipel organsvigt. Sådanne alvorlige reaktioner forekommer oftest hos patienter med svære slangebitter, der kræver store mængder modgift. Systematiske kortikosteroider er den vigtigste valgte behandling, startende med en dosis på 60 mg dagligt og aftagende over 2 uger for at undgå rebound . Plasmaferese anvendes til at opnå hurtig effektivitet, især i alvorlige tilfælde .Mamushi og habu antivenom er godkendte lægemidler, mens yamakagashi antivenom bruges som et off-label stof i Japan. Derfor er klinikere forpligtet til at deltage i en klinisk forskningsgruppe for at bruge yamakagashi-modgift i klinisk praksis .

effektivitet af modgift

Mamushi (G. blomhoffii)

undersøgelser har evalueret effekten af modgift og cepharanthin (CEP) i en kohortestudie med et center . Makino et al. evaluerede 114 tilfælde og rapporterede, at patienter, der fik modgift, havde et signifikant kortere hospitalsophold end dem, der blev administreret CEP (p < 0,01). I alvorlige tilfælde (kvaliteter af mamushi bites IV/V) var procentdelen af patienter, der blev administreret modgift, imidlertid højere end for patienter, der blev administreret CEP (50% mod 33%, p = 0, 06) . I modsætning hertil Kochi et al. evaluerede 50 tilfælde og rapporterede, at patienter, der blev administreret modgift, havde et signifikant længere hospitalsophold end dem, der blev administreret CEP på grund af den større sværhedsgrad af tilfælde i modgiftgruppen . Således vurderede effektiviteten af antivenom og CEP uden at justere for sværhedsgraden af mamushi bites begrænset disse undersøgelser .

indtil 1990 blev antivenom oftest administreret subkutant eller intramuskulært for at undgå bivirkninger. På grund af sin langsomme absorption i den menneskelige krop blev mamushi-modgift fejlagtigt antaget at være ineffektiv af kliniske læger . Intravenøs administration af modgift var startet i 1990 ‘ erne, og der forventedes en korrekt revurdering af modgift. Hifumi et al. gennemført store, multi-center, befolkningsbaserede undersøgelser, der rapporterede 234 mamushi bites. Blandt de alvorlige tilfælde (grad III/IV/V) havde patienter, der fik modgift, et signifikant kortere hospitalsophold end dem, der fik cep (p = 0, 024). I modsætning hertil var der for de milde tilfælde (grad I/II) ingen signifikant forskel i varigheden af hospitalsophold mellem de to grupper (p = 0, 77). Derfor konkluderede forfatterne, at antivenom er effektivt til at forkorte varigheden af hospitalsophold for patienter med svære mamushi-bid . Vi foreslår en ny klinisk beslutningsalgoritme for mamushi bites som vist i figur 5. Vi anbefaler antivenom administration til patienter med mamushi grade karrus III på baggrund af vores tidligere rapporterede data .

den kliniske beslutningsalgoritme for Mamushi bites. IV væske, intravenøs væskeadministration.

Habu (P. flavoviridis)

der er ikke givet nogen endelig indikation for anvendelse af modgift i klinisk praksis. Selvom antivenom betragtes som effektivt efter habu-bid, er der ingen store undersøgelser af prognosen. Præfekturet er kendt for at have en stor population af habu, og antallet af antivenombrug er høj. Der har ikke været nogen dødsfald fra habu-bid i de sidste 10 år i dette område (2004-2013, ingen dødsfald i 551 tilfælde) . Mellem 1965 og 1969 var der imidlertid cirka 24 dødsfald blandt 1.770 tilfælde i Okinava på grund af manglen på modgift . Derfor betragtes antivenombehandling i øjeblikket som nyttig til habu-bid .

Yamakagashi (R. tigrinus)

Hifumi et al. gennemført en retrospektiv undersøgelse, der analyserede data fra 34 patienter (hvoraf 19 blev behandlet med modgift) mellem 1973 og 2013 . Univariat analyse afslørede ingen signifikant forskel i baseline karakteristika og laboratoriedata mellem dem, der blev behandlet med og uden modgift. Hospitalsdødeligheden var signifikant lavere hos patienter behandlet med modgift end hos dem, der blev behandlet uden (0% vs. 26, 7%; p = 0, 03). Desuden var antallet af patienter med nyresvigt, der krævede hæmodialyse, signifikant lavere blandt dem, der blev behandlet med modgift (5,3% mod 40,0%; p = 0,03).

derfor er antivenom en specifik, endelig og effektiv behandling. Administration af yamakagashi-modgift efter bid kan føre til fuldstændig klinisk bedring uden progression til multiple organdysfunktionssyndrom (MODS), selv i nærvær af svær DIC. Antivenom behandler således effektivt de akutte symptomer og kan forhindre sygdomsprogression. Fibrinogen niveauer <100 mg/dL anses for passende til antivenom administration i klinisk praksis .

Antivenom bivirkninger

Mamushi (G. blomhoffii)

en nylig national undersøgelse rapporterede, at forekomsten af bivirkninger på antivenom var 2,4% -9,0%, inklusive milde tilfælde .

Habu (P. flavoviridis)

Miyagi rapporterede, at habu-modgift inducerede tidlige allergiske reaktioner hos ca .11% og serumsygdom hos ca. 24,2% af patienterne. Årsagen til, at dette modgift har højere allergiske reaktioner end de to andre modgift, der produceres ved hjælp af heste, er stadig ukendt.

Yamakagashi (R. tigrinus)

selvom antallet af inkluderede patienter er lille (34 tilfælde) for at foretage en omfattende vurdering, var den indledende anafylaktiske reaktionshastighed (inklusive alvorlige reaktioner) nul .

andre behandlinger

Mamushi (G. blomhoffii)

CEP, en biscoclaurin (bisbensylisokinolin) amfipatisk alkaloid isoleret fra Stephania cepharantha Hayata, er blevet foreslået som en mulig alternativ terapi til antivenom, fordi det mindsker betændelsen og smerten forårsaget af slangebid . CEP og andre ekstrakter fra den samme plante bruges i vid udstrækning i klinisk praksis (primært i Japan) til behandling af en række akutte og kroniske sygdomme , såsom alopecia areata , strålebehandling-induceret leukopeni , malaria og septisk chok . CEP har imidlertid ikke evnen til at neutralisere cirkulerende gift ; derfor bør CEP ikke anvendes i stedet for antivenom til behandling af mamushi bites (figur 5). En tidligere foreslået klinisk beslutningsalgoritme til mamushi bites (understøttet af lægemiddelfirmaet) anbefaler rutinemæssig brug af CEP ; den rutinemæssige brug af CEP er imidlertid klart unødvendig i betragtning af dens begrænsede effektivitet.

da der ikke er rapporteret tilfælde af stivkrampe forbundet med mamushi-bid, anbefales rutinemæssig brug af tetanustoksoid til patienter med mamushi-bid ikke (figur 5).

Habu (P. flavoviridis)

fordi myonekrose og CS ofte observeres, er vores mål i behandlingen ikke kun at redde liv, men at forbedre funktionelle resultater . Habu bites forårsagede 14 tilfælde af CS i 2009 . Fasciotomi er påkrævet, når rumtrykket når 30 mmHg. Men når trykket kun moderat overstiger 30 mmHg, går nogle mennesker ind for ledelse med yderligere modgift, forhøjelse og revurdering inden for få timer; i sådanne tilfælde overvejes fasciotomi kun, hvis trykket ikke falder inden for flere timer . Denne protokol kan være den foretrukne mulighed for mildt symptomatiske patienter. Den indledende anvendelse af intravenøse væsker er også effektiv til forbedring af cirkulationsdysfunktion og forebyggelse af nyresvigt forårsaget af CS.

Yamakagashi (R. tigrinus)

Yamakagashi bites inducerer DIC, for hvilke heparin er blevet anvendt . Imidlertid er heparinbrug kontraindiceret i betragtning af patofysiologien af DIC, der involverer fibrinolyse. Selvom andre supplerende DIC-behandlinger, såsom proteasehæmmere og friskfrosset plasma (FFP), anvendes klinisk, er den eneste endelige behandling, der er tilgængelig, antivenom.