4. Discussion

Nos résultats indiquent une prévalence de carence en vitamine B12 de 22,2% chez les patients diabétiques de type 2 prenant de la metformine à long terme, avec des doses quotidiennes plus importantes associées de manière significative à une carence en vitamine B12. Les facteurs autres que la dose de metformine associée à une carence en vitamine B12 étaient l’âge, la consommation d’alcool, l’anémie, les suppléments de multivitamines et les taux d’ALAT. De manière inattendue, la durée d’utilisation de la metformine n’a pas montré d’association significative avec une carence en vitamine B12. Les taux sériques d’homocystéine ont montré une corrélation négative significative avec les taux sériques de vitamine B12 ainsi que des différences significatives entre les groupes déficients en vitamine B12 et les groupes normaux. Dans le groupe déficient en vitamine B12, 49% des patients présentaient simultanément des niveaux élevés d’homocystéine, suggérant une véritable carence tissulaire.

La ”norme d’or » pour définir la carence en vitamine B12 n’est pas encore établie, car il existe différentes méthodes de mesure de la vitamine B12 sérique, des valeurs normales correspondantes et des résultats de recherche. Une étude faisant état d’une spécificité inférieure a montré que 60% des patients présentaient des symptômes de carence en vitamine B12 lorsque le taux de vitamine B12 était < 200 pg / mL, et 90% à < 100 pg / mL. En général; cependant, les taux sériques de vitamine B12 peuvent être interprétés comme suit: > 300 pg / mL, une carence en vitamine B12 est peu probable (probabilité de 1% à 5%); 200 à 300 pg / mL, déficit en B12 possible (probabilité de 5% à 15%); < 200 pg / mL, compatible avec le déficit en B12 (spécificité de 90% à 100%). Sur cette base, la carence biochimique en vitamine B12 a été définie comme une carence en vitamine B12 sérique < 300 pg / mL, non accompagnée d’une carence en acide folique sérique, dans cette étude. Dans d’autres études, il a été recommandé que d’autres métabolites, tels que l’homocystéine ou l’acide méthylmalonique (MMA), soient mesurés ensemble, car il est difficile de définir une véritable carence en vitamine B12 comme des taux sériques de vitamine B12 seuls. Si l’homocystéine et le MMA sont élevés avec les faibles valeurs de vitamine B12, il est expliqué qu’ils ont une sensibilité de 85% à 98%. Bien que les valeurs de MMA n’aient pas été mesurées, les valeurs sériques d’homocystéine ont été mesurées dans cette étude. Par conséquent, la définition de la carence en vitamine B12 a été secondairement définie comme la vitamine B12 < 300 pg / mL et l’homocystéine > 13,7 µmol / L, et une fois de plus une analyse a été effectuée. Il n’y a pas eu de différence dans les résultats globaux, à la fois lorsque 247 patients avec seulement de faibles taux sériques de vitamine B12 ont été définis comme une carence en vitamine B12 et que 121 patients avec une faible teneur en vitamine B12 et des valeurs élevées d’homocystéine ont été définis comme une carence en vitamine B12.

La prévalence de la carence en vitamine B12 après l’utilisation de la metformine a été rapportée à 6% à 30%, variant selon la race, les valeurs standard de la vitamine B12 et l’utilisation de la metformine. Une vaste étude prospective a rapporté une prévalence de 20,3% de carence en vitamine B12 après 9 ans.5 ans d’utilisation de metformine et un vaste ensemble de données fourni par l’Enquête nationale sur l’examen de la Santé et de la nutrition ont montré une prévalence de 22% lorsque la carence en vitamine B12 était définie comme des niveaux inférieurs à 300 pg / mL. Une étude récente menée auprès de 799 patients par le Collège de médecine de l’Université catholique de Corée a montré une prévalence plus faible de carence en vitamine B12 (9,5%) et des taux moyens de B12 plus élevés (662,5 ± 246,7 pg / mL) que dans la présente étude. Les raisons de la différence peuvent inclure des différences dans les méthodes de test, des différences dans la consommation d’alcool et des différences dans les doses d’utilisation de la metformine. Certaines études se sont concentrées sur l’impact de la durée et des doses de metformine sur la carence en vitamine B12. Dans l’étude mentionnée précédemment, la durée et la dose quotidienne de metformine étaient associées de manière significative à une carence en vitamine B12, avec des valeurs limites de 4 ans et 1100 mg / j, respectivement. Dans une autre étude, la dose de metformine avait une relation négative avec les niveaux de vitamine B12, et une augmentation de 1 mg de la dose quotidienne de metformine était associée à une diminution de 0,042 pg / mL des niveaux de vitamine B12, mais la durée d’utilisation de la metformine n’a pas montré d’effets significatifs. De même, plusieurs autres études ont rapporté que la dose quotidienne est plus fortement associée à une carence en vitamine B12 qu’à la durée. Nos résultats indiquent qu’une augmentation de 1 mg / j de la dose de metformine a diminué les niveaux de vitamine B12 de 0,142 pg / mL, mais la durée d’utilisation n’a pas eu d’effets significatifs. Dans l’ensemble, les résultats de ces études et de notre étude indiquent qu’il est important de tenir compte de la dose de metformine dans les recommandations de dépistage de la carence en vitamine B12, et pas seulement de la durée d’utilisation de la metformine.

La vitamine B12 est impliquée dans l’activité de la méthylmalonyl-Coa mutase et la voie de la méthionine synthase dans les cellules. Une carence en vitamine B12 intracellulaire interfère avec ces deux voies et augmente le MMA et l’homocystéine, qui sont des indicateurs biochimiques de l’efficacité métabolique. Par conséquent, si une diminution des taux sériques de vitamine B12 ne s’accompagne pas d’une augmentation des taux de MMA et d’homocystéine, cela pourrait être interprété comme une simple diminution plasmatique des taux de vitamine B12, plutôt qu’une véritable carence tissulaire. En fait, certaines études ont rapporté que les diminutions de la vitamine B12 après le traitement à la metformine n’étaient que des diminutions plasmatiques, sans augmentation des taux d’homocystéine. Leung et al ont suggéré que la metformine réduisait seulement le taux de B12 plasmatique non fonctionnel, la partie liée à l’haptocorrine, et non la partie active liée à la transcobalamine. Selon l’étude de Greibe, la vitamine B12 plasmatique a diminué de 22% chez les rats traités avec de la metformine, alors que la vitamine B12 totale dans les tissus et les organes n’a pas diminué et une accumulation de B12 dans le foie a été observée. Cependant, d’autres études ont montré que les patients prenant de la metformine avaient une diminution des taux de vitamine B12 ainsi qu’une augmentation des taux d’homocystéine, suggérant une véritable carence tissulaire, et un consensus n’a pas encore été atteint. Dans la présente étude, les taux sériques d’homocystéine ont montré une corrélation négative significative avec les taux sériques de B12 ainsi que des différences significatives entre les groupes déficients en vitamine B12 et les groupes normaux. De plus, 49% des patients du groupe déficient en vitamine B12 présentaient simultanément des taux élevés d’homocystéine, alors que dans le groupe normal, seuls 18% présentaient des taux élevés d’homocystéine. Ce résultat soutient l’hypothèse selon laquelle la diminution de la vitamine B12 due à l’utilisation de la metformine indique une diminution au niveau des tissus. Bien entendu, la mesure de marqueurs supplémentaires, tels que l’holotranscobalamine, le MMA, les globules rouges-B12 et les concentrations plasmatiques d’indices de méthylation, peut fournir une évaluation plus complète de la véritable carence, mais dépasse le cadre de cette étude. Une vaste étude prospective mesurant davantage de marqueurs fonctionnels est nécessaire pour étayer cette hypothèse.

La signification clinique de la carence en vitamine B12 réside dans l’anémie mégaloblastique et la neuropathie. Dans cette étude, l’anémie était un facteur important lié au déficit en B12, même après ajustement pour d’autres facteurs de confusion; mais dans d’autres études, peu de patients présentaient une anémie mégaloblastique typique (MCV > 100 fL). En tout, 13 patients présentaient un MCV > 100 fL, et seulement 1 était déficient en vitamine B12. Cela peut être dû au fait que divers facteurs, tels que l’âge et la nutrition, jouent un rôle dans la carence en vitamine B12, ainsi que d’autres facteurs, tels que l’anémie ferriprive et l’anémie due à une maladie chronique. Ce résultat est corroboré par d’autres études qui ont révélé que 30% des patients, même ceux souffrant d’anémie due à une carence en vitamine B12, présentaient des MCV normaux. Étant donné que cette étude a suivi une conception transversale, nous ne pouvons pas juger de la relation causale, mais nos résultats indiquent une anémie affectée par une carence en vitamine B12.

La neuropathie due à une carence en vitamine B12 induite par la metformine a été étudiée et rapportée à de nombreuses reprises, mais les relations causales restent floues. Comme cela a été récemment rapporté, une carence en vitamine B12 due à l’utilisation de la metformine n’est peut-être pas liée à une neuropathie s’il s’agit d’une simple carence plasmatique. Les différences dans la prévalence de la neuropathie entre le groupe déficient en vitamine B12 et le groupe normal dans cette étude étaient statistiquement significatives, mais il n’y avait pas de relation significative entre la carence en vitamine B12 et la neuropathie après ajustement pour divers facteurs. Bien qu’il soit presque impossible de distinguer cliniquement la neuropathie causée par une carence en vitamine B12 de la neuropathie diabétique, la neuropathie doit toujours être surveillée de près, car un diagnostic et un traitement précoces améliorent le pronostic.

Le mécanisme par lequel la metformine réduit les taux sériques de vitamine B12 n’a pas été élucidé, mais l’hypothèse la plus probable est que la metformine interfère avec l’action membranaire dépendante du calcium responsable de l’absorption du facteur intrinsèque de la vitamine B12 dans l’iléon terminal. Peu d’études ont cherché à savoir si de telles difficultés d’absorption causées par la metformine pouvaient être améliorées par une supplémentation en multivitamines, qui contiennent généralement de petites quantités de vitamine B12 à 2 à 30 ug / j. Un article de revue récent a recommandé l’utilisation de suppléments vitaminiques pour les patients sous traitement à long terme par la metformine pour prévenir la diminution de la vitamine B12, bien que sans preuve directe. De plus, une étude rétrospective a montré que chez les utilisateurs de metformine, l’utilisation de multivitamines était associée à une prévalence plus faible de carence en vitamine B12 (RO ajusté = 0,14; IC à 95% = 0,04, 0.54) par rapport à ceux qui n’utilisent pas de multivitamines. Cependant, dans la plupart des autres études qui ont étudié la supplémentation en multivitamines, aucune influence significative sur la carence en vitamine B12 n’a été observée. Dans la présente étude, le taux moyen de vitamine B12 chez les patients prenant des multivitamines était de 715,1 ± 340,4 pg / mL et celui chez les patients ne prenant pas de multivitamine était de 410,8 ± 173,4 pg / mL (P <.001). Après ajustement pour divers facteurs confusionnels, nos résultats indiquent que la supplémentation en multivitamines était significativement associée à une prévalence plus faible de carence en vitamine B12 et à une réduction OU de développer une carence. Nous suggérons que des résultats avec une différence aussi significative ont été obtenus, car l’étude a étudié et comparé des patients dont les dossiers ont montré qu’ils avaient consommé régulièrement des suppléments vitaminiques pendant plus de 6 mois. Cependant, l’absence d’une compréhension détaillée de la dose de vitamine B12 contenue dans la multivitamine est l’une des principales limitations de notre étude. D’autres études bien conçues devraient être menées pour confirmer la validité de l’utilisation de multivitamines pour prévenir la carence en B12.

La force de cette étude réside dans le grand échantillon de population, en particulier des Asiatiques sur lesquels peu de recherches ont été menées. Nous avons également observé l’effet de la durée et de la dose de metformine sur la carence en vitamine B12; de plus, cette étude a examiné plus de facteurs connexes (symptômes de neuropathie, taux d’homocystéine, utilisation de multivitamines, etc.) que les études précédentes. Nous avons en outre défini la carence en vitamine B12 comme un groupe présentant à la fois une carence en vitamine B sérique et une élévation de l’homocystéine, et l’avons comparée au groupe ne manquant que de vitamine B12 sérique en plus. Cependant, cette étude présentait plusieurs limites en plus d’un certain nombre de problèmes susmentionnés. Premièrement, l’approche d’étude transversale n’a pas pu sonder la relation causale entre divers facteurs et une carence en vitamine B12. Deuxièmement, il est possible que notre dossier était insuffisant pour saisir une représentation précise des patients ayant une très longue période d’utilisation de la metformine ou ayant changé d’hôpital. Par conséquent, les informations sur la durée de l’utilisation de la metformine dépendaient des souvenirs des patients, et les informations auraient pu être inexactes. Troisièmement, les doses quotidiennes de metformine ont été déterminées en calculant la moyenne des 6 derniers mois et ne couvraient pas toute la durée d’utilisation de la metformine. Cette étude n’étant pas prospective, il n’y avait pas suffisamment d’informations pour calculer avec précision la dose cumulée pendant la période totale d’utilisation de la metformine. Quatrièmement, les aliments d’origine animale tels que la viande, le poisson et les produits laitiers sont riches en vitamine B12. Par conséquent, pour réduire les paramètres de confusion, l’alimentation des patients doit être étudiée. Cependant, nous n’avons pas pu obtenir d’informations détaillées sur la question et nous avons seulement vérifié si un patient était végétarien ou non. Enfin, notre étude s’est appuyée uniquement sur des symptômes subjectifs des patients pour le diagnostic de neuropathie, sans effectuer d’examens neurologiques dédiés qui pourraient donner des résultats objectifs; à ce titre, cela pourrait avoir conduit à une augmentation des résultats faussement négatifs.