Plus de 700 000 AVC surviennent chaque année aux États-Unis.1 La démence est un résultat fréquent après un AVC 2-10 et augmente la probabilité d’invalidité et de mortalité à long terme.Les personnes âgées de 11 à 14 ans (âgées de plus de 65 ans) qui sont les plus à risque d’accident vasculaire cérébral présentent également un risque élevé de démence en l’absence d’accident vasculaire cérébral.15 On ne sait pas si les mêmes facteurs qui contribuent au risque de démence chez les personnes n’ayant pas subi d’AVC antérieur augmentent également le risque de déficience cognitive chez les personnes ayant subi un AVC.

L’incidence et les déterminants de la démence vasculaire (DmV) ont été étudiés dans une cohorte basée sur la population.6,16 Cependant, la plupart des études précédentes qui comparaient directement des sujets avec et sans AVC utilisaient des cohortes en milieu hospitalier.4,5,8,10,17– 19 Deux inconvénients importants de ces études sont le risque de biais de référence et l’incapacité d’exclure de manière fiable la démence préexistante. La cohorte de Framingham en population fait l’objet d’une surveillance continue pour les accidents vasculaires cérébraux incidents depuis 1950 et pour la démence incidente depuis 1975. Presque tous les sujets ayant subi un accident vasculaire cérébral incident ont subi une évaluation neurologique et neuropsychologique précoce et périodique. De plus, les données sur les facteurs de risque cardiovasculaires, recueillies tous les deux ans, sont disponibles pour tous les sujets. Par conséquent, la cohorte de Framingham est bien adaptée pour étudier de manière prospective la fréquence, le profil et les déterminants de la démence après un AVC et pour comparer cela avec les facteurs de risque de démence en l’absence d’AVC.

Sujets et méthodes

Nous avons utilisé une conception d’étude cas-témoins imbriquée pour étudier systématiquement les participants de la cohorte originale de l’Étude de Framingham qui étaient déclarés indemnes d’AVC et de démence en janvier 1982 pour le développement d’une démence après leur premier AVC ou les AVC suivants. Nous avons comparé leur risque de démence avec celui de sujets sans démence et sans AVC appariés à l’âge et au sexe sélectionnés comme témoins. Cette conception de l’étude a permis de comparer directement les facteurs de risque de démence entre les sujets qui avaient subi un accident vasculaire cérébral antérieur et ceux qui ne l’avaient pas fait.

Sujets

La cohorte originale de l’étude de Framingham était composée de 5209 adultes (2336 hommes) inscrits en 1948. La documentation de l’état cognitif a été initiée en 1975 (cycle d’examen 14) à l’aide d’une batterie de tests neuropsychologiques et une cohorte de démarrage sans démence a été définie.15 Au total, 3 082 participants étaient en vie le 1er janvier 1982 et de ce nombre, 2 262 étaient inscrits dans la cohorte sans démence et étaient également connus pour ne pas avoir subi d’AVC. Les cas et les témoins ont été tirés de cette population.

Entre le 1er janvier 1982 et le 31 décembre 2001 (une période d’étude de 20 ans), 321 sujets ont eu au moins 1 AVC. Nous avons identifié comme « cas” 217 sujets qui satisfaisaient aux critères d’entrée suivants: ils ont subi leur premier AVC avant l’âge de 95 ans, n’étaient pas atteints de démence à ce moment-là, ont survécu à l’AVC et étaient disponibles pour évaluation 6 mois après l’AVC index. Nous avons exclu un total de 104 sujets: 9 avaient reçu un diagnostic de démence avant leur AVC, 61 sont décédés dans le premier mois après l’AVC, 28 n’avaient pas d’examen cognitif de suivi à 6 mois et 6 avaient au moins 95 ans au moment de leur premier AVC.

Chaque cas a été attribué au hasard à 5 témoins appariés selon l’âge et le sexe qui devaient être vivants, sans AVC et sans démence, avec au moins 6 mois de suivi après la date de l’AVC dans leur cas assigné. L’appariement d’âge a été effectué à moins d’un an. Cinq des 217 cas n’ont pas pu être comparés aux 5 contrôles requis et ont été exclus. Ainsi, notre échantillon final de l’étude avait 212 cas d’AVC (66% des 321 d’origine) et 1060 témoins. Les procédures d’étude ont été approuvées par le Conseil d’examen institutionnel de l’Université de Boston et le consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets.

Détection et diagnostic de la démence

Les cas et les témoins ont été suivis jusqu’au développement de la démence, jusqu’à leur décès ou jusqu’à leur évaluation la plus récente au cours de la période d’étude (jusqu’à 10 ans après l’AVC index ou décembre 2001, selon la première éventualité). Depuis 1982, le Mini-Examen d’état mental de Folstein (MMSE) 20 est administré à chaque examen biennal. Les personnes qui ont obtenu un score inférieur à un seuil corrigé de l’éducation sur le MMSE ou qui ont eu une diminution du score MMSE de ≥3 points ont été évaluées par un neurologue et un neuropsychologue. Le diagnostic clinique de démence, le type et la date d’apparition ont ensuite été déterminés par un comité d’examen. Les critères de Framingham pour la démence sont conformes aux critères du Manuel Diagnostique et statistique des Troubles mentaux, Volume IV (DSM-IV), nécessitant une altération de la mémoire et dans au moins 1 autre domaine de la fonction cognitive et une incapacité fonctionnelle documentée.21 De plus, les critères de Framingham exigent que la sévérité de la démence soit ≥1 sur l’échelle d’évaluation de la démence Clinique22 et que les sujets présentent une déficience cognitive persistante pendant une période d’au moins 6 mois. Le type de démence a été classé comme une démence vasculaire probable (critères des Centres de diagnostic et de traitement de la maladie d’Alzheimer)23, une démence d’Alzheimer probable (Critères de l’Association de l’Institut National des Troubles Neurologiques et Communicatifs et de la Maladie d’Alzheimer et des Troubles connexes) 24 ou une démence mixte (DmV et MA combinées). Pour diagnostiquer la démence chez les patients aphasiques testables, une altération de la mémoire non verbale était nécessaire.

Définition des variables indépendantes

L’âge a été dichotomisé à moins de 80 ans ou à 80 ans et plus et le niveau d’éducation au niveau de l’obtention du diplôme d’études secondaires. L’AVC a été défini comme un déficit neurologique focal d’apparition aiguë, persistant pendant >24 heures. Des détails sur la surveillance et le protocole de l’AVC pour déterminer le diagnostic final, le type, la localisation et la gravité de l’AVC ont été publiés ailleurs.25 Un infarctus cérébral ischémique a été diagnostiqué si la tomodensitométrie ou l’imagerie par résonance magnétique n’ont révélé aucune hémorragie. Il a été classé comme cardioembolique (CE) si une source cardiaque d’embole était trouvée. Tous les autres infarctus ischémiques ont été classés comme infarctus cérébraux athérothrombotiques (ABI). Cette catégorie comprenait les infarctus des grandes artères, les infarctus lacunaires et les infarctus d’origine inconnue.

Des données sur les facteurs de risque cardiovasculaires ont été recueillies de manière prospective lors de chaque évaluation biennale. Nous avons défini l’hypertension comme une pression artérielle systolique (SBP) ≥140 mm Hg, une pression artérielle diastolique (DBP) ≥90 mm Hg ou un traitement antihypertenseur. Le diabète sucré a été défini comme une glycémie aléatoire enregistrée ≥200 mg / dL (11,1 mmol / L), un diagnostic antérieur de diabète sucré ou l’utilisation d’insuline ou d’un hypoglycémiant oral. La fibrillation auriculaire a été diagnostiquée par un cardiologue qui a examiné les électrocardiogrammes intermédiaires et d’examen (ECG). Le statut de base du tabagisme a été établi par des questions à chaque examen. Le génotype de l’apolipoprotéine E (ApoE) a été déterminé par focalisation isoélectrique du plasma et confirmé par le génotype de l’ADN.26

Analyses statistiques

Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS (SAS Institute). Nous avons comparé les risques de démence sur 10 ans chez les cas et les témoins à l’aide de modèles de régression à risques proportionnels de Cox, non ajustés, et après ajustement pour divers facteurs démographiques (âge, sexe, éducation), caractéristiques liées à l’AVC (hémisphère droit et gauche, type d’AVC, deuxième AVC), facteurs de risque d’AVC (hypertension, diabète, fibrillation auriculaire, tabagisme) et génotype ApoE. Nous avons également calculé les heures au sein de sous-groupes définis par l’exposition à chacun de ces facteurs de risque.

Résultats

Au cours de la période d’étude (1982 à 2001), un AVC est survenu chez 321 sujets; 212 (61 % de femmes) répondaient aux critères d’entrée. L’âge moyen des sujets au début de l’AVC était de 79,2 (ET 6,6) ans; l’âge moyen des témoins appariés était de 78,6 (ET 6,6) ans. Parmi les 212 cas, 46 ont eu un deuxième AVC au cours de la période de suivi (9 des 46 ont eu un troisième AVC et 4 ont eu un quatrième AVC). Le tableau 1 résume les caractéristiques de référence des cas et des témoins. Comme prévu, les cas étaient plus susceptibles d’avoir de l’hypertension et du diabète que les sujets témoins.

Pendant les 10 ans au cours de la période de suivi, la démence s’est développée dans 19,3 % des cas d’AVC (41/212), comparativement à 11,0 % des témoins appariés (117/1060). Dans l’ensemble, la présence d’un AVC de base a doublé le risque de démence (HR: 2,0; IC à 95%: 1,4 à 2,9) après ajustement en fonction de l’âge, du sexe et du statut éducatif. Un ajustement supplémentaire pour le statut du génotype ApoE ε4, l’emplacement de l’AVC, le type d’AVC, la présence d’un deuxième AVC, ainsi que les facteurs de risque d’AVC individuels, n’a pas modifié sensiblement le risque (tableau 2).

Les sujets atteints de démence après un AVC étaient, comme prévu, les plus susceptibles d’avoir une VaD, diagnostiquée chez 51% (21 sujets sur 41), ou une VaD et une MA mixtes, observées chez 37% (15 sujets sur 41). Cinq sujets avaient d’autres types de démence. Cela contrastait avec les témoins, dont 79% (92 sujets sur 117) avaient développé la MA. Seulement 4% des témoins (5 sur 117 sujets) avaient une VaD ou une démence mixte diagnostiquée, et les 17% restants (20 sur 117) avaient d’autres types de démence. Le diagnostic clinique de démence (et de type de démence) a été confirmé à l’autopsie chez 16 sujets cliniquement déments.

L’analyse des sous-groupes

Les facteurs démographiques indiquent que 18,3 % des hommes ayant subi un AVC ont développé une démence par rapport à 7,8 % de leurs témoins appariés (HR: 2,7; IC à 95 % : 1,4 à 5,2). Chez les femmes, l’effet de l’AVC était similaire (HR: 1,7; IC à 95%: 1,1 à 2,7). Dans l’analyse des sous-groupes selon l’âge, l’AVC de base augmentait le risque chez les sujets âgés de moins de 80 ans (HR: 2,6; IC à 95%: 1,5 à 4,5); l’impact était plus faible chez les sujets âgés de 80 ans ou plus (HR: 1,6; IC à 95 %: 1.0 à 2.7). De même, l’impact de l’AVC était plus important chez les sujets ayant terminé leurs études secondaires (HR: 2,4; IC à 95 %: 1,5 à 3,9) que chez les sujets sans diplôme d’études secondaires (HR: 1,7; IC à 95 %: 0,9 à 2,9) (tableau 3).

L’imagerie cérébrale était disponible chez >90% de tous les sujets ayant subi un accident vasculaire cérébral; 40% des accidents vasculaires cérébraux affectaient la l’hémisphère gauche, 48% l’hémisphère droit, et dans 12% les traits étaient bilatéraux ou dans la fosse postérieure. Le risque relatif de démence était comparable chez les sujets ayant subi un accident vasculaire cérébral de l’hémisphère droit (HR:2.2; IC à 95%: 1,3 à 3,5) et ceux avec un AVC hémisphérique gauche (HR: 2,0; IC à 95%: 1,0 à 3,8). La plupart des accidents vasculaires cérébraux initiaux étaient ABI (67%), alors que 24% avaient un événement EC. Les 8% restants avaient une cause vasculitique, hémorragique ou inconnue de leur AVC. L’IAB a doublé le risque de démence (HR: 2,0; IC à 95%: 1,3 à 3,1), l’EC n’a pas augmenté de manière significative le risque (HR: 1,2; IC à 95%: 0,4 à 3,6). Parmi les sujets présentant des accidents vasculaires cérébraux récurrents, 9 cas sur 46 (19,6%) ont développé une démence (HR: 1,8; IC à 95%: 0,8 à 4,1).

Les données du génotype ApoE étaient disponibles chez 821 sujets. L’allèle ε4 était présent dans 17.3% des cas (22/127) et chez 22,0% des témoins (153/694); chez ces sujets, le risque de démence était similaire dans les cas d’AVC et les témoins. Cependant, chez les sujets présentant 2 allèles ApoE ε3, le risque de démence était multiplié par 4 dans les cas.

Discussion

Dans notre échantillon d’étude soigneusement choisi, exempt de démence de base, les cas d’AVC présentaient un risque accru de démence de 2 fois par rapport aux témoins. Ce résultat était indépendant de l’âge, du sexe, de l’éducation, de l’emplacement hémisphérique et du type d’AVC. Ce doublement du risque s’est produit uniformément sur l’ensemble de la période d’étude de 10 ans (Figure). Nos résultats sont similaires à ceux rapportés par Kokmen et al, qui ont également observé un doublement du risque global.6 Cependant, nous n’avons pas observé l’augmentation de 9 fois du risque relatif, qu’ils ont signalée la première année après un AVC. L’une des raisons de notre risque relatif plus faible au cours de la première année peut être notre exclusion rigoureuse des sujets atteints de démence préexistante (avant un AVC) basée sur un processus de dépistage continu de la démence, plutôt qu’un système de couplage des dossiers médicaux. Une autre raison peut être notre définition de la démence qui nécessitait la survie et la vérification de l’état cognitif à 6 mois après l’AVC index, excluant ainsi les sujets décédés tôt ou améliorés cognitivement au cours de cette période de 6 mois.

Nos résultats, basés sur une cohorte communautaire, étaient similaires à la fréquence de démence après un AVC rapportée dans plusieurs petites cohortes hospitalières avec des périodes de suivi aussi courtes que 3 mois.5,27,28 Desmond et al2 ont signalé une fréquence légèrement plus élevée de démence après un AVC (26,3% à 3 mois après un AVC index; HR: 3,8 par rapport aux témoins) dans leur série hospitalière, mais ils n’ont pas exclu les patients atteints de démence antérieure ou d’AVC antérieur. De plus, ils ont utilisé les critères plus sensibles mais moins spécifiques du DSM-III plutôt que du DSM-iv7 et ont évalué l’état cognitif à 3 mois, lorsque certains patients pouvaient encore récupérer leurs fonctions cognitives. Enfin, les patients ayant subi un AVC qui sont admis dans un hôpital sont susceptibles d’avoir subi un AVC plus grave que ceux d’une cohorte communautaire.

La majorité des sujets ayant subi un AVC ont développé une VaD ou une démence mixte (MA avec VaD). La forte proportion de sujets atteints de démence mixte après un AVC (37%) suggère qu’une combinaison de pathologies vasculaires et dégénératives peut sous-tendre le développement de la démence après un AVC. La distribution des sous-types de démence vasculaire, mixte et MA dans notre cohorte était similaire à celle rapportée par Desmond et al dans leur série hospitalière.17 Dans l’ensemble, la survenue d’un accident vasculaire cérébral a eu un impact délétère important sur la cognition chez des groupes d’individus considérés comme présentant un risque de démence de base plus faible dans la population générale, à savoir les hommes, les personnes plus jeunes (moins de 80 ans), celles qui avaient terminé leurs études secondaires et celles qui n’avaient pas de gène ApoE ε4. Ainsi, le fait d’avoir un accident vasculaire cérébral semble annuler le risque de démence avant avc plus faible dont ces groupes bénéficiaient. À l’instar de nos propres observations, Kokmen et al ont également constaté que, bien que l’incidence de la démence après le premier AVC ischémique augmente de manière frappante avec l’âge, le rapport de morbidité normalisé (estimation du risque excessif dans la cohorte par rapport au risque dans la population ayant la même répartition selon l’âge et le sexe que dans la cohorte) était le plus élevé dans les groupes d’âge plus jeunes et diminuait avec l’âge.6

Des études précédentes3,17 en comparant des sujets qui ont développé ou non une démence après un AVC ont révélé que le diabète sucré était un prédicteur indépendant du développement de la démence post-AVC. Dans notre analyse, aucun des facteurs de risque d’AVC individuels que nous avons étudiés (diabète sucré, fibrillation auriculaire, hypertension, tabagisme) n’a modifié de manière significative l’impact de l’AVC sur le risque de démence. Ainsi, ces facteurs de risque d’AVC peuvent augmenter le risque de démence principalement en augmentant le risque d’AVC clinique. Une autre explication possible est que nous avons manqué un effet réel en raison du nombre relativement faible de sujets dans chaque sous-groupe analysé. Cela peut également expliquer pourquoi nous avons trouvé des risques relatifs similaires de démence chez les sujets ayant subi un seul AVC et chez ceux ayant subi >1 AVC, lorsque chaque groupe a été apparié à leurs témoins respectifs.

Nous n’avons pas abordé l’ensemble du spectre des troubles cognitifs vasculaires, mais nous avons limité cette analyse à la démence clinique après un AVC clinique. De plus, nous n’avons pas analysé certaines variables d’imagerie cérébrale telles que l’hyperintensité de la substance blanche et les infarctus cérébraux silencieux, car elles n’étaient pas disponibles à des moments comparables chez tous les témoins. Notre population étudiée était majoritairement blanche. La validité de ces résultats dans d’autres groupes raciaux ne peut être démontrée que par des analyses similaires utilisant d’autres cohortes. Nous avons utilisé une définition stricte de la démence et avons peut-être sous-estimé l’incidence globale de la démence après un AVC, mais il est clair qu’un AVC double au moins le risque de démence.

Nos données, qui évaluent l’impact à long terme d’un AVC sur une décennie de suivi d’une cohorte communautaire, réitèrent l’importance des mesures de prévention de l’AVC, non seulement pour réduire la mortalité, la morbidité et l’invalidité directement attribuables à l’AVC, mais aussi pour réduire le risque et le fardeau démographique de la démence.

Notes de bas de page