Baclofen, tisanidin og botulinumtoksin A, midler, der anvendes til behandling af forstyrrelser i muskeltonen, er blevet undersøgt som potentielle forebyggende behandlinger for migræne, spændingshovedpine og andre relaterede lidelser. Det mest omfattende arbejde er afsluttet med botulinumtoksin A. Imidlertid, der er stadig en mangel på velkontrollerede, kliniske forsøg med dette middel, og generelt har der været modstridende og ofte tvetydige resultater: undersøgelser af dets anvendelse i migrænehovedpine har antydet effektivitet, der henviser til, at hovedpine af spændingstype ikke har vist signifikant bevis for effektivitet. Der var få signifikante bivirkninger forbundet med brugen af botulinumtoksin A i disse forsøg. Den mekanisme, hvormed botulinumtoksin A kan arbejde for at forhindre hovedpine, er ikke klar. Selvom ændringer i muskeltonen kan spille en rolle i lægemidlets virkning, kan centrale mekanismer såsom virkninger på neuropeptider involveret i patogenesen af migræne også være relevante. Yderligere klinisk forsøgsarbejde er i gang for at hjælpe med at bestemme optimale administrationsplaner og valg af injektionssteder med botulinumtoksin A til specifikke hovedpineforstyrrelser. Der har været begrænset undersøgelse af brugen af baclofen, et middel, der virker centralt via GABA(A) receptorer, i migræne og klyngehovedpine, med kun to åbne forsøg udført til dato. Begge disse undersøgelser understøtter brugen af baclofen til forebyggende behandling af hovedpine.Tisanidin, som kan have både en perifer og en central mekanisme i locus ceruleus i migrænehovedpine, er blevet undersøgt i flere kliniske forsøg. Selvom den primære virkningsmekanisme for dette middel er, ligesom clonidin, som en alfa-adrenoceptoragonist, har den ringe antihypertensiv virkning. Åbne forsøg med tisanidin har vist, at det er nyttigt ved kronisk hovedpine. Et velkontrolleret forsøg, udført som opfølgning på et åbent forsøg med forebyggende behandling af kronisk daglig hovedpine, rapporterede, at tisanidin havde en statistisk signifikant fordel i forhold til placebo. Også af interesse er dets anvendelse i forbindelse med et langtidsvirkende NSAID til hjælp til behandling af rebound hovedpine, der ledsager seponering af overudnyttede akutte migrænebehandlinger. Som konklusion antyder undersøgelserne, selvom de er begrænsede, effekten af botulinumtoksin A, baclofen og tisanidin ved primære hovedpineforstyrrelser.