formålet med prænatal screening og diagnose er at identificere kromosomale anomalier, genetiske tilstande og strukturelle abnormiteter i fosteret før fødslen.

screenings-og diagnosemulighederne involverer en række ikke-invasive og invasive tests på forskellige stadier af graviditeten og er avanceret i Spring og grænser i løbet af de sidste 40 år parallelt med betydelige sociale og demografiske ændringer i løbet af den tid.

i Australien i 2013 var gennemsnitsalderen for kvinder, der fødte, 30,1 år sammenlignet med 29,5 i 2003, mens andelen af mødre i alderen 35 år og derover steg fra 19% i 2003 til 22% i 2013, og gennemsnitsalderen for førstegangsmødre steg også fra 27,8 år i 2003 til 28,6 i 2013,1

fyrre år siden var moderens alder det eneste screeningsværktøj, der var tilgængeligt at identificere graviditeter med risiko for kromosomale anomalier. Siden da har tilgængeligheden af stadig mere billige og nøjagtige ikke-invasive prænatale tests betydet, at kvinder i alle aldre nu kan have forbedret prænatale testmuligheder.

når man står over for de mange muligheder for prænatal test, kan nogle par føle sig overvældede, mens klinikere kan finde det udfordrende at holde trit med alle detaljerne i de nye tests. Men rådgivning er afgørende for at sikre, at par er fuldt bevidste om testprocessen fra fysisk, følelsesmæssig, praktiske og finansielle overslag.

det første og vigtigste spørgsmål at stille er: skal parret overhovedet overveje prænatal test? Nogle par diskuterer aldrig problemet, før de bliver gravide, og mange har aldrig overvejet muligheden for at få en baby med et kromosomproblem, såsom Nedsyndrom, eller en fødselsdefekt, såsom spaltet læbe.

på den anden side betyder forbedret sundhedsfærdighed i disse dage, at mange par er informerede og proaktive, og nogle ønsker, at hver test er tilgængelig for at sikre, at deres babyer er sunde.

det næste spørgsmål vedrører, hvilken test/S der skal have, og om disse skal være screening eller diagnostiske tests. Per definition, en screeningstest undersøger en population for at identificere de personer med øget risiko for at have en bestemt tilstand, mens en diagnostisk test bestemmer, om en person har en bestemt tilstand. I forbindelse med prænatal test inkluderer screeningstest ultralydsscanninger, biokemisk screening og ikke-invasiv prænatal test (NIPT), mens diagnostiske tests er chorionisk villusprøvetagning (CVS) og fostervandsprøve.

endelig, når man taler med par om test, er der de praktiske spørgsmål om omkostninger og adgang, som i høj grad vil blive påvirket af patientens socioøkonomiske status. Mange ultralydstjenester af høj kvalitet og andre tests er ikke Medicare rebatable og derfor uoverkommelige for nogle patienter.

selvfølgelig, bare fordi en test er tilgængelig, betyder det ikke, at den skal udføres, og par, der går i gang med prænatal test, skal gøre det med deres øjne åbne for at undgå at ende på en mareridtsagtig rutsjebane, når de henvises til “alle testene”.

til dette formål er præ-testrådgivning afgørende, så par forstår moderens aldersrelaterede chancer for en baby med et stort kromosomalt problem, og kan derefter afveje disse mod risici og fordele ved de forskellige tests, der tilbydes.

par skal forstå præcis, hvad testene kan og ikke kan opdage, og mest fundamentalt, præcis hvorfor de har testen. Svære spørgsmål skal besvares på dette stadium: ville de overveje ophør af en graviditet, hvis et foster blev diagnosticeret med nedsat syndrom? Ville diagnosen informere ledelse og planlægning for levering, hvis et foster med nedsat syndrom også viste sig at have en større hjertefejl, der kræver neonatal hjertekirurgi?

Denne artikel behandler to almindelige tilfælde scenarier og rækken af prænatal test muligheder for begge.

sag 1

Kate er en 35-årig virksomhedsadvokat, der bor i den indre by, der har undfanget sin første graviditet på sin fjerde cyklus af IVF. Hun er nu 10 uger gravid og ønsker at kende de muligheder, der er tilgængelige for hende til prænatal diagnose. Hun har en fætter med nedsat syndrom og er meget bekymret over sin egen risiko for at få en baby med samme tilstand.

sag 2

Amy er også 35 år gammel og bor i en lille by i nSv. Hun og hendes partner har tre små børn og kæmper økonomisk, og hun er 10 uger i en utilsigtet graviditet. Hun ønsker at kende sine muligheder for prænatal test, da en af hendes venner for nylig fødte et barn med nedsat syndrom.

par har brug for at forstå nøjagtigt, hvad testene kan og ikke kan opdage

ikke-invasiv test

en tidlig første trimester eller dating, ultralyd udføres mellem syv og 12 uger og er nyttig til at bekræfte tilstedeværelsen af en levedygtig graviditet og bestemmelse af, om der er en multipel graviditet. Det tillader også nøjagtig datering af drægtighed, hjælper med at udelukke en ektopisk graviditet og lokalisere morkagen. Det udføres ikke for at opdage fødselsdefekter.

en nuchal gennemskinnelighedsscanning udføres mellem 11 uger og tre dage og 13 uger og seks dage (føtal krone rumpelængde på 45-84 mm), ideelt som en del af “første trimester kombineret screening”. Nuchal gennemskinnelighed er et væskefyldt rum bag på føtalhalsen, som kan måles ved hjælp af ultralyd. Det er velkendt, at jo bredere nuchal gennemskinnelighed, jo større er risikoen for føtale anomalier, inklusive kromosomale problemer såsom ned-syndrom, såvel som strukturelle hjertefejl og nogle enkeltgenforstyrrelser.

til dato har anbefalingen været, at nuchal gennemskinnelighedsscanning skal udføres i forbindelse med en maternel biokemisk screening som en kombineret første trimester skærm (cFTS), som måler PAPP-A og gratis lurlhcg for at forbedre ned syndromdetekteringshastigheder.

alene har nuchal translucens scan en detektionshastighed på omkring 65% til 70% for nedsat syndrom, og med tilsætning af serummarkører som PAPP-A og fri beta-HCG, begge rapporteret som multipla af medianen (MoMs), stiger dette til omkring 90% med en falsk positiv rate på 5%.

i de fleste tilfælde vil disse tests være beroligende og give par ro i sindet uden at sætte graviditeten i fare,
som kan forekomme med invasive tests som CVS eller fostervandsprøve.

med tilgængeligheden af ikke-invasiv prænatal test er der opstået debat om værdien af kombineret screening i første trimester for nedsat syndrom, selvom mange hævder, at 12-ugers scanningen stadig har en rolle at spille i at identificere strukturelle anomalier og andre problemer, der kan påvirke graviditetsresultatet negativt.2

føtal morfologi ultralyd udføres efter 18 til 20 uger og kan detektere op til 50% af de største strukturelle anomalier. Det anbefales ikke som en primær screeningstest for ned syndrom. Scanningens følsomhed ved påvisning af misdannelser påvirkes af en række faktorer, herunder misdannelsens Art, operatørens dygtighed og erfaring, ultralydsmaskinens kvalitet, moderkroppens habitus og placentas position.

ikke-invasiv prænatal test

en føtal genetisk prøve, der kan påvises i moderblod, som kan testes for nøjagtig prænatal diagnose, har længe været den hellige gral ved prænatal test. Forbedringer i DNA-teknologi har i sidste ende ført til evnen til at isolere og måle cirkulerende føtal DNA i moderblod.3

omkring 10% til 15% af DNA ‘ et i moderblod er føtal oprindelse og kommer fra intakte føtale celler såvel som cirkulerende cellefrit føtal DNA (ccffDNA), hovedsageligt afledt af nedbrydning af placentaceller. CcffDNA ryddes inden for få timer efter fødslen fra moderens cirkulation, og føtal DNA detekteret under en graviditet repræsenterer derfor DNA fra det nuværende Foster.

NIPT involverer måling af de cellefrie kromosomfragmenter og anvendelse af de kvantitative forskelle til at skelne aneuploidi graviditeter fra dem, der ikke påvirkes. For eksempel vil fostre med nedsat syndrom have en målbar og statistisk signifikant stigning i antallet af kromosom 21 fragmenter.

ligesom chorionisk villusprøvetagning afspejler ccffDNA imidlertid placenta snarere end føtal DNA, som skal tages i betragtning ved rådgivning og diskussion af potentielle invasive testmuligheder. Dette kan returnere cytogenetisk tvetydige resultater forårsaget af faktorer som placentamosaicisme.

talrige bioteknologiske virksomheder har lanceret forskellige NIPT-platforme med eufemistiske navne som Harmony og Panorama, hvilket muliggør storskala ikke-invasiv prænatal test for føtal aneuploidi, såsom trisomi 13, 18 og 21, og almindelige kønskromosomanomalier, såsom Turners syndrom.

de vigtigste fordele ved NIPT er, at det er ikke-invasivt, tilgængeligt fra ni ugers drægtighed og har høj følsomhed og specificitet, selvom det per definition er en screening snarere end en diagnostisk test. Imidlertid vil omkring 25% af kromosomale anomalier ikke blive påvist af NIPT, og derfor bør invasiv test tilbydes kvinder med øget risiko for en kromosomal anomali, for eksempel i tilfælde af øget nuchal translucensmåling eller CFT ‘ er eller dem med en strukturel anomali påvist ved ultralyd.4

der er også en praktisk ulempe i den australske indstilling, da NIPT ikke er offentligt finansieret, hvilket fører til ulighed i adgangen. Det er endnu ikke fastslået, hvordan NIPT skal indarbejdes i rutinemæssig prænatal screeningspraksis, eller hvad den mest omkostningseffektive måde er at gøre dette.

mange eksperter går i øjeblikket ind for den betingede screeningsmodel, hvor alle kvinder har CFT ‘ er, og dem med høj risiko for nedsat syndrom (>1/50) tilbydes invasiv test; dem med mellemrisiko mellem 1/50 og 1/300 tilbydes et valg af enten NIPT eller invasiv test; og dem med lav risiko (<1/300) tilbydes invasiv test; beroliget og ikke tilbudt yderligere test.5

invasiv eller diagnostisk test

i løbet af de sidste par år er antallet af invasive prænatal testprocedurer faldet markant, hovedsageligt på grund af tilgængeligheden af forbedret ikke-invasiv test.6 de vigtigste indikationer for udførelse af invasiv test nu er til prænatal diagnose af enkeltgen (Mendelian) lidelser snarere end til påvisning af aneuploidi.

chorionisk villusprøvetagning er en invasiv test udført ved 11 til 13 ugers graviditet, enten via en trans-vaginal eller trans-abdominal tilgang, afhængigt af operatørens præference og placentas placering. Den procedurerelaterede abortrate er lav (<1%), men forbliver alligevel en barriere for nogle kvinder, især hos dem med en historie med infertilitet eller graviditetstab.

der er en 1% chance for at opnå et ufuldstændigt resultat med CVS. Dette skyldes normalt begrænset placentamosaicisme, et velkendt fænomen, der kan være forbundet med lave PAPP-A og ugunstige graviditetsresultater, herunder føtal vækstbegrænsning og tidligt graviditetstab, selvom fosteret har en normal karyotype. Når resultaterne af CVS er tvetydige, udføres yderligere test – generelt fostervandsprøve – for at afklare, om den kromosomale anomali virkelig er til stede i fosteret eller er begrænset til moderkagen.amniocentese udføres efter 15 uger og er også forbundet med en lille (<0.5%) risiko for abort. Amniocentese betragtes som guldstandarden, idet føtalcellerne opnået fra fostervand er afledt af flere føtalvæv, herunder urinvejen og huden, og er således mere virkelig repræsentative for fosterkaryotypen end dem, der opnås fra moderkagen. Den største ulempe ved fostervandsprøve i forhold til CVS er den senere timing, og dermed mere avanceret drægtighed, når resultaterne modtages.i øjeblikket er de fleste diagnostiske laboratorier flyttet væk fra cytogenetisk analyse (karyotype) som en standardtest og har vedtaget molekylære teknikker, herunder kvantitativ fluorescerende polymerasekædereaktion (KF-PCR). PCR er billigere og mindre arbejdskrævende end standard karyotypeanalyse, og resultaterne opnås hurtigere (inden for 24-48 timer sammenlignet med 10-14 dage), da teknikken ikke kræver, at føtalceller dyrkes.mens PCR er i stand til at diagnosticere de almindelige aneuploidier, der involverer kromosomer 13, 18, 21 og kønskromosomerne, kan det ikke detektere andre sjældne kromosomanomalier. Det kan heller ikke afgøre, om en trisomi skyldes ikke-disjunction (dvs.almindelig aldersrelateret aneuploidi) eller translokation, hvilket er sjældnere, men bekymrende, da det kan være arvet og forbundet med øget gentagelsesrisiko i fremtidige graviditeter.

kromosom microarray, også kendt som molekylær karyotyping, er veletableret som en af de vigtigste undersøgelser, der bruges til at vurdere babyer og børn med strukturelle anomalier og intellektuel handicap. Den analyserer kromosomer ved en meget højere opløsning (generelt <2,5 kb eller 250.000 basepar) sammenlignet med 5MB til 10MB opløsning af en standard karyotype eller cytogenetisk undersøgelse for at detektere små kromosomale duplikationer og sletninger.

i stigende grad anvendes mikroarray i prænatal indstilling, hvor det kan give resultater, der er vanskelige at fortolke, kaldet “varianter af usikker betydning”. Af denne grund bør kromosommikroarray kun tilbydes med passende rådgivning før og efter test og kun i situationer, hvor det er klinisk indiceret. I højrisikograviditeter, hvor der er påvist en strukturel anomali eller øget nuchal gennemskinnelighedsmåling, har mikroarray vist sig at forbedre diagnostisk udbytte med omkring 6%.7

preimplantation genetisk diagnose er nu tilgængelig for patienter med øget risiko for enten aneuploidi eller en enkelt genforstyrrelse. De er nu i stand til at gennemgå IVF og få embryoner biopsieret og testet via præimplantationsgenetisk diagnose på dag fem, inden embryooverførsel til livmoderen.

PGD bruges i stigende grad af par, der ønsker at undgå en graviditet, der er påvirket af en bestemt genetisk tilstand eller kromosomal anomali. Selvom det ikke er 100% nøjagtigt, kan PGD reducere risikoen for at få en berørt graviditet markant og dermed behovet for at overveje ophør af graviditet.

Der er to hovedtyper af præimplantationsgenetisk diagnose:

Test for aneuploidi: dette bruges til par med risiko for aneuploidi på grund af avanceret moderalder, forældrenes afbalancerede translokation, tilbagevendende abort og implantationssvigt;

Test for en enkelt genforstyrrelse: dette bruges til par, der risikerer at få et barn med en enkelt genforstyrrelse, herunder autosomale recessive, Ksbundne eller autosomale dominerende tilstande. I disse situationer skal den specifikke molekylære eller DNA-diagnose identificeres, før PGD kan tilbydes.

det er vigtigt, at par, der overvejer IVF og PGD, henvises til passende rådgivning, da de skal gøres fuldt opmærksomme på det fysiske, følelsesmæssige og økonomiske punkt, der er relevant for disse procedurer.Dr. Kennedy er direktør for MotherSafe og Conjoint lektor School of kvinder og børns sundhed på UNSC

1. Australiens mødre og babyer 2013 i korte træk

2. McLennan A, Palma-Dias R, da Silva Costa f, et al. Ikke-invasiv prænatal test i rutinemæssig klinisk praksis – en revision af NIPT og kombineret screening i første trimester i en ikke-valgt Australsk befolkning. 2016; 56: 22-28.

3. Lo YMD, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CG, Coat JS. 1997. Tilstedeværelse af føtal DNA i moderens plasma og serum. Lancet 350, 485-4874:

4. Petersen OB1, Vogel I, Ekelund C, Hyett J, Tabor A. potentielle diagnostiske konsekvenser af anvendelse af ikke-invasiv prænatal test: befolkningsbaseret undersøgelse fra et land med eksisterende screening i første trimester. Ultralyd Obstet Gynecol. 2014 Mar;43(3):265-71.

5. Hui L, Hyett J ikke-invasiv prænatal test for trisomi 21; udfordringer til implementering i Australien. 2013; 53 (5): 416-424.

6. Hui L, Muggli EE, Halliday JL. Befolkningsbaserede tendenser inden for prænatal screening og diagnose for aneuploidi: en retrospektiv analyse af 38 års data over hele staten. BJOG 2016; 123(1):90-7

7. Wapner RJ et al Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis N Engl J Med 2012; 367:2175-2184