brunt fedt eller brunt fedtvæv (BAT) er en specialiseret form for fedtvæv vigtigt for adaptiv termogenese hos mennesker og andre pattedyr. BAT kan generere varme ved at” afkoble ” den respiratoriske kæde af oksidativ phosphorylering i mitokondrier gennem vævsspecifik ekspression af afkoblingsprotein 1 (UCP1). BAT er primært placeret rundt om halsen og store blodkar i brystkassen, hvor det effektivt kan virke i varmeveksling. BAT aktiveres robust ved kold eksponering ved frigivelse af catecholaminer fra sympatiske nerver, der resulterer i UCP1-aktivering. BAT-aktivering kan også forekomme som reaktion på overfodring. UCP1-aktivitet stimuleres af langkædede fedtsyrer, der produceres efter aktivering af den kolon-adrenerge receptor. UCP1 foreslås at fungere som en fedtsyreproton symporter, selvom den nøjagtige mekanisme endnu ikke er belyst. I modsætning hertil hæmmes UCP1 af ATP, ADP og GTP.

forsøg på at simulere denne proces farmakologisk har hidtil været mislykket. Teknikker til at manipulere differentieringen af” brunt fedt ” kan blive en mekanisme til vægttabsterapi i fremtiden, hvilket tilskynder til vækst af væv med denne specialiserede metabolisme uden at inducere det i andre organer.

indtil for nylig blev brunt fedtvæv antaget at være primært begrænset til spædbørn hos mennesker, men nye beviser har nu væltet denne tro. Metabolisk aktivt væv med temperaturresponser svarende til brun fedt blev først rapporteret i nakken og bagagerummet hos nogle humane voksne i 2007, og tilstedeværelsen af brun fedt hos humane voksne blev senere verificeret histologisk i de samme anatomiske regioner.

Beige fedt og VANDBRUNINGREDIT

bruning af vand, også kaldet “beiging”, opstår, når adipocytter i VANDLAGRENE Udvikler træk ved BAT. Beige adipocytter får et multilokulært udseende (indeholdende flere lipiddråber) og øger ekspressionen af afkoblingsprotein 1 (UCP1). Dermed bliver disse normalt energilagrende adipocytter energifrigivende adipocytter.

kalorieforbrændingskapaciteten for brunt og beige fedt er blevet grundigt undersøgt, da forskningsindsatsen fokuserer på terapier rettet mod behandling af fedme og diabetes. Lægemidlet 2,4-dinitrophenol, som også fungerer som en kemisk afkobling på samme måde som UCP1, blev brugt til vægttab i 1930 ‘ erne. det blev dog hurtigt afbrudt, da overdreven dosering førte til uønskede bivirkninger, herunder hypertermi og død. også i mennesker er der blevet udviklet og testet agonister som f.eks. cl316, 243. Imidlertid har brugen af sådanne lægemidler vist sig stort set mislykket på grund af flere udfordringer, herunder varierende artsreceptorspecificitet og dårlig oral biotilgængelighed.

kold er en primær regulator af BAT-processer og inducerer bruning af vand. Bruning som reaktion på kronisk kold eksponering er veldokumenteret og er en reversibel proces. En undersøgelse med mus viste, at koldinduceret bruning kan vendes fuldstændigt på 21 dage med målbare fald i UCP1 set inden for en 24-timers periode. En undersøgelse foretaget af Rosenvald et al. afslørede, at når dyrene udsættes igen for et koldt miljø, vil de samme adipocytter vedtage en beige fænotype, hvilket antyder, at beige adipocytter bevares.

Transkriptionsregulatorer, såvel som et stigende antal andre faktorer, regulerer induktionen af beige fedt. Fire regulatorer af transkription er centrale for VANDBRUNING og tjener som mål for mange af de molekyler, der vides at påvirke denne proces. Disse omfatter peroksisom proliferator-aktiveret receptor gamma (PPARy), PR-domæne indeholdende 16 (PRDM16), peroksisom proliferator-aktiveret receptor gamma coactivator 1 alfa (PGC-1-liter) og tidlig B-Cellefaktor-2 (EBF2).

listen over molekyler, der påvirker bruning, er vokset i direkte forhold til populariteten af dette emne og udvikler sig konstant, efterhånden som mere viden erhverves. Blandt disse molekyler er irisin og fibroblastvækstfaktor 21 (FGF21), som er blevet godt undersøgt og menes at være vigtige regulatorer for bruning. Irisin udskilles fra muskler som reaktion på motion og har vist sig at øge bruningen ved at virke på beige preadipocytter. FGF21, et hormon, der hovedsageligt udskilles af leveren, har fået stor interesse efter at være blevet identificeret som en potent stimulator for glukoseoptagelse og en bruningsregulator gennem dens virkninger på PGC-1 L. Det øges i BAT under kold eksponering og menes at hjælpe med resistens over for diætinduceret fedme FGF21 kan også udskilles som reaktion på motion og en diæt med lavt proteinindhold, selvom sidstnævnte ikke er blevet grundigt undersøgt. Data fra disse undersøgelser tyder på, at miljømæssige faktorer som kost og motion kan være vigtige formidlere af bruning. Hos mus blev det fundet, at beiging kan forekomme ved produktion af methionin-enkephalin-peptider efter type 2 medfødte lymfoide celler som reaktion på interleukin 33.

genomik og bioinformatik værktøjer til at studere bruningredit

på grund af fedtvævets komplekse karakter og en voksende liste over brunende regulatoriske molekyler eksisterer der et stort potentiale for brugen af bioinformatikværktøjer til forbedring af undersøgelsen inden for dette felt. Undersøgelser af VANDBRUNING har i høj grad draget fordel af fremskridt inden for disse teknikker, da beige fedt hurtigt vinder popularitet som et terapeutisk mål for behandling af fedme og diabetes.

DNA microarray er et bioinformatikværktøj, der bruges til at kvantificere ekspressionsniveauer af forskellige gener samtidigt og er blevet brugt i vid udstrækning i undersøgelsen af fedtvæv. En sådan undersøgelse anvendte mikroarray-analyse i forbindelse med Ingenuity IPA-programmer til at se på ændringer i vand-og FLAGERMUSGENEKSPRESSION, når mus blev udsat for temperaturer på 28 og 6 liter C. De mest signifikant op – og nedregulerede gener blev derefter identificeret og anvendt til analyse af differentielt udtrykte veje. Det blev opdaget, at mange af de veje, der er opreguleret i vand efter kold eksponering, også er stærkt udtrykt i BAT, såsom iltning phosphorylering, fedtsyremetabolisme og pyruvatmetabolisme. Dette antyder, at nogle af adipocytterne skiftede til en beige fænotype ved 6-kr. også brugt microarray analyse for at demonstrere, at insulinmangel hæmmer differentieringen af beige adipocytter, men forstyrrer ikke deres evne til bruning. Disse to undersøgelser viser potentialet for brugen af mikroarray i undersøgelsen af VANDBRUNING.RNA-sekventering er et kraftfuldt beregningsværktøj, der muliggør kvantificering af RNA-ekspression for alle gener i en prøve. Det er af stor værdi at inkorporere RNA-Sekv i bruningsundersøgelser, da det giver bedre specificitet, følsomhed og et mere omfattende overblik over genekspression end andre metoder. RNA-Sekv er blevet brugt i både humane og musestudier i et forsøg på at karakterisere beige adipocytter i henhold til deres genekspressionsprofiler og til at identificere potentielle terapeutiske molekyler, der kan inducere den beige fænotype. En sådan undersøgelse anvendte RNA-Sekv til at sammenligne genekspressionsprofiler af vand fra vildtype (vægt) mus og dem, der overudtrykker tidlig B-Cellefaktor-2 (EBF2). Hvad fra de transgene dyr udviste et brunt fedtgenprogram og havde nedsat hvad specifik genekspression sammenlignet med VÆGTMUSENE. Således er EBF2 blevet identificeret som et potentielt terapeutisk molekyle til at inducere beiging.kromatin immunudfældning med sekventering er en metode, der anvendes til at identificere proteinbindingssteder på DNA og vurdere histonmodifikationer. Dette værktøj har muliggjort undersøgelse af epigenetisk regulering af bruning og hjælper med at belyse de mekanismer, hvormed protein-DNA-interaktioner stimulerer differentieringen af beige adipocytter. Undersøgelser, der observerer kromatinlandskaberne i beige adipocytter, har fundet, at adipogenese af disse celler skyldes dannelsen af cellespecifikke kromatinlandskaber, som regulerer transkriptionsprogrammet og i sidste ende kontroldifferentiering. Brug af Chipsekv i forbindelse med andre værktøjer, nylige undersøgelser har identificeret over 30 transkriptionelle og epigenetiske faktorer, der påvirker beige adipocytudvikling.

Genetikrediger

den sparsomme genhypotese (også kaldet hungersnødshypotesen) siger, at kroppen i nogle populationer ville være mere effektiv til at tilbageholde fedt i tider med masser og derved give større modstand mod sult i tider med Fødevareknaphed. Denne hypotese, oprindeligt avanceret i sammenhæng med glukosemetabolisme og insulinresistens, er blevet miskrediteret af fysiske antropologer, fysiologer og den oprindelige fortaler for ideen selv med hensyn til denne sammenhæng, skønt den ifølge dens udvikler forbliver “så levedygtig som når den først blev avanceret” i andre sammenhænge.i 1995 Jeffrey Friedman, i sit ophold på Rockefeller University, sammen med Rudolph Leibel, Douglas Coleman et al. opdagede proteinet leptin, som den genetisk overvægtige mus manglede. Leptin produceres i Det Hvide fedtvæv og signalerer til hypothalamus. Når leptinniveauerne falder, fortolker kroppen dette som et tab af energi, og sulten øges. Mus, der mangler dette protein, spiser, indtil de er fire gange deres normale størrelse.

Leptin spiller imidlertid en anden rolle i diætinduceret fedme hos gnavere og mennesker. Fordi adipocytter producerer leptin, er leptinniveauer forhøjet hos overvægtige. Imidlertid forbliver sult, og—når leptinniveauerne falder på grund af vægttab-øges sulten. Dråben af leptin ses bedre som et sultesignal end stigningen af leptin som et mæthedssignal. Imidlertid er forhøjet leptin i fedme kendt som leptinresistens. De ændringer, der opstår i hypothalamus for at resultere i leptinresistens i fedme, er i øjeblikket i fokus for fedmeforskning.

gendefekter i leptingenet (ob) er sjældne i human fedme. Fra juli 2010 er der kun identificeret 14 personer fra fem familier over hele verden, der bærer et muteret ob—gen (hvoraf den ene var den første nogensinde identificerede årsag til genetisk fedme hos mennesker)—to familier af pakistansk oprindelse, der bor i Storbritannien, en familie, der bor i Tyrkiet, en i Egypten og en i Østrig-og to andre familier er fundet, der bærer en muteret ob-receptor. Andre er blevet identificeret som genetisk delvist mangelfuld i leptin, og hos disse individer kan leptinniveauer i den lave ende af det normale interval forudsige fedme.

flere mutationer af gener, der involverer melanocortinerne (brugt i hjernesignalering forbundet med appetit) og deres receptorer er også blevet identificeret som forårsager fedme i en større del af befolkningen end leptinmutationer.

fysiske egenskaberRediger

fedtvæv har en densitet på ~0,9 g / ml. Således vil en person med mere fedtvæv flyde lettere end en person med samme vægt med mere muskelvæv, da muskelvæv har en tæthed på 1,06 g/ml.