til behandling af menopausale symptomer bør HRT kun initieres for symptomer, der påvirker livskvaliteten negativt. I alle tilfælde bør der foretages en omhyggelig vurdering af risici og fordele mindst en gang om året, og HRT bør kun fortsættes, så længe fordelen opvejer risikoen.

bevis for de risici, der er forbundet med HRT ved behandling af for tidlig menopause, er begrænset. På grund af den lave absolutte risiko hos yngre kvinder kan balancen mellem fordele og risici for disse kvinder imidlertid være gunstigere end hos ældre kvinder.

medicinsk undersøgelse/opfølgning

før påbegyndelse eller genindførelse af HRT skal der tages en komplet personlig og familiemedicinsk historie. Fysisk undersøgelse (inklusive bækken og bryst) bør styres af dette og af kontraindikationer og advarsler til brug. Under behandlingen anbefales periodisk kontrol af en frekvens og natur tilpasset den enkelte kvinde. Kvinder bør informeres om, hvilke ændringer i deres bryster der skal rapporteres til deres læge eller sygeplejerske (se ‘brystkræft’ nedenfor). Undersøgelser, herunder mammografi, skal udføres i overensstemmelse med den aktuelt accepterede screeningspraksis, ændret til individets kliniske behov.

forhold, der kræver overvågning

Hvis en af følgende tilstande er til stede, er forekommet tidligere og / eller er blevet forværret under graviditet eller tidligere hormonbehandling, skal patienten overvåges nøje. Det skal tages i betragtning, at disse tilstande kan gentage sig eller forværres under behandling med Evorel, især:

leiomyom (livmoderfibroider) eller endometriose

en historie med eller risikofaktorer for tromboemboliske lidelser (se nedenfor)

-risikofaktorer for østrogenafhængige tumorer, f.eks. 1. grad arvelighed for brystkræft

– Hypertension

– leverlidelser (f. eks. leveradenom)

– Diabetes mellitus med eller uden vaskulær involvering

– cholelithiasis

– migræne eller (alvorlig) hovedpine

– systemisk lupus erythematosus.

– en historie med endometriehyperplasi (se nedenfor)

– epilepsi

– astma

– otosklerose

– Hereditært angioødem

– mastopati

forhold, der kræver overvågning under behandling med østrogen:

• østrogener kan forårsage væskeretention. Hjerte-eller nyredysfunktion bør observeres omhyggeligt

• forstyrrelser eller let nedsat leverfunktion

• historie med kolestatisk gulsot

• allerede eksisterende hypertriglyceridæmi. Sjældne tilfælde af store stigninger i plasmatriglycerider, der fører til pancreatitis, er rapporteret ved østrogenbehandling i denne tilstand

årsager til øjeblikkelig seponering af behandlingen:

behandlingen skal seponeres, hvis der opdages en kontraindikation, og i følgende situationer:

• gulsot eller forringelse af leverfunktionen

• signifikant stigning i blodtrykket

• ny indtræden af migrænehovedpine

• graviditet.

endometriehyperplasi

hos kvinder med intakt livmoder øges risikoen for endometriehyperplasi og carcinom, når østrogener administreres alene i længere perioder. Den rapporterede stigning i risikoen for endometriecancer blandt brugere, der kun bruger østrogen, varierer fra 2 til 12 gange større sammenlignet med ikke-brugere, afhængigt af behandlingsvarigheden og østrogendosis (se pkt.4.8). Efter ophør af behandlingen kan risikoen forblive forhøjet i mindst 10 år.

kun østrogenbehandling

fra 1 til 5 år hos kvinder med livmoder er blevet estimeret til at øge risikoen for endometriecancer 3 gange (fra en livstidsrisiko ved baseline på ca.3% for en kvinde i alderen 50 år), med virkninger vedvarende i flere år efter østrogen er stoppet. Tilføjelsen af et progestogen i 12 14 dage pr.cyklus eller kontinuerlig kombineret østrogen/progestogenbehandling hos ikke-hysterektomerede kvinder reducerer i høj grad denne risiko.

selvom progestogenbehandling i mindst 10 dage pr.cyklus reducerer risikoen for endometriehyperplasi, som kan være en forløber for endometriecancer, anbefales 12-14 dage pr. cyklus for at maksimere endometriebeskyttelsen. Et sådant sekventielt østrogen / østrogen-progestogen regime resulterer i cyklisk blødning hos de fleste kvinder.

for Evorel 75 og 100 er endometriesikkerheden af tilsatte progestogener ikke undersøgt.

gennembrudsblødning og pletblødning kan forekomme i de første måneder af behandlingen. Hvis gennembrudsblødning eller pletblødning vises efter nogen tid på behandlingen eller fortsætter, efter at behandlingen er Afbrudt, skal årsagen undersøges, hvilket kan omfatte endometriebiopsi for at udelukke endometrial malignitet.

ubestridt østrogenstimulering kan føre til præmalign eller malign transformation i de resterende foci af endometriose. Derfor bør tilføjelse af et progestogen til østrogenerstatningsterapi overvejes hos kvinder, der har gennemgået hysterektomi på grund af endometriose, hvis de vides at have resterende endometriose.

brystkræft

den samlede evidens viser en øget risiko for brystkræft hos kvinder, der tager kombineret østrogen-progestogen eller kun østrogen-HRT, der er afhængig af varigheden af at tage HRT.

kombineret østrogen-progestogenbehandling:

det randomiserede, placebokontrollerede forsøg the kvinder ‘ s Health Initiative study og en metaanalyse af prospektive epidemiologiske studier er konsistente med hensyn til at finde en øget risiko for brystkræft hos kvinder, der tager kombineret østrogen-progestogen for HRT, som viser sig efter ca.3 (1-4) år (se pkt. 4.8).

østrogen-only-behandling:

HVISUNDERSØGELSEN fandt ingen stigning i risikoen for brystkræft hos hysterektomerede kvinder, der bruger østrogen-only HRT. Observationsstudier har for det meste rapporteret en lille stigning i risikoen for at få diagnosticeret brystkræft, der er lavere end den, der findes hos brugere af østrogen-progestogenkombinationer (se pkt.4.8).

resultater fra en stor metaanalyse viste, at den overskydende risiko efter ophør af behandlingen vil falde med tiden, og den tid, der er nødvendig for at vende tilbage til baseline, afhænger af varigheden af tidligere HRT-brug. Når HRT blev taget i mere end 5 år, kan risikoen fortsætte i 10 år eller mere.

HRT, især østrogen-progestogen kombineret behandling, øger tætheden af mammografiske billeder, hvilket kan påvirke den radiologiske påvisning af brystkræft negativt.

ovariecancer

ovariecancer er meget sjældnere end brystkræft. Epidemiologisk evidens fra en stor metaanalyse antyder en let øget risiko hos kvinder, der kun tager østrogen eller kombineret østrogen-progestogen HRT, hvilket viser sig inden for 5 års brug og aftager over tid efter ophør. Nogle andre undersøgelser, herunder HRT-studiet, tyder på, at brugen af kombinerede HRT ‘ er kan være forbundet med en lignende eller lidt mindre risiko (se pkt.4.8).

venøs tromboemboli

HRT er forbundet med en højere relativ risiko for at udvikle venøs tromboemboli (VTE), dvs.dyb venetrombose eller lungeemboli. En randomiseret kontrolleret undersøgelse og epidemiologiske undersøgelser fandt en to til tredobbelt højere risiko for brugere sammenlignet med ikke-brugere. For ikke-brugere anslås det, at antallet af tilfælde af VTE, der vil forekomme over en 5-årig periode, er omkring 3 pr.1000 kvinder i alderen 50-59 år og 8 pr. 1000 kvinder i alderen 60-69 år. Det anslås, at hos raske kvinder, der bruger kombineret oral HRT i 5 år, vil antallet af yderligere tilfælde af VTE over en 5-årig periode være mellem 2 og 6 (bedste skøn = 4) pr.1000 kvinder i alderen 50-59 år og mellem 5 og 15 (bedste skøn = 9) pr. 1000 kvinder i alderen 60-69 år. Forekomsten af en sådan begivenhed er mere sandsynlig i det første år af HRT end senere.

generelt anerkendte risikofaktorer for VTE inkluderer en personlig historie eller familiehistorie, brug af østrogener, ældre alder, svær fedme (BMI > 30 kg/m2), graviditet/postpartum periode, kræft og systemisk lupus erythematosus (SLE). Der er ingen konsensus om den mulige rolle åreknuder i VTE.

patienter med en historie med VTE eller kendte trombofile tilstande har en øget risiko for VTE. HRT kan øge denne risiko. Personlig eller stærk familiehistorie med tromboemboli eller tilbagevendende spontan abort bør undersøges for at udelukke en trombofil disposition. Indtil en grundig evaluering af trombofile faktorer er foretaget eller antikoagulantbehandling påbegyndt, bør anvendelse af HRT til sådanne patienter betragtes som kontraindiceret. Kvinder, der allerede er i antikoagulantbehandling, kræver nøje overvejelse af benefit-risk ved brug af HRT.

risikoen for VTE kan midlertidigt øges ved langvarig immobilisering, større traumer eller større operationer. Som hos alle postoperative patienter skal der nøje tages hensyn til profylaktiske forholdsregler for at forhindre VTE efter operationen. Hvor langvarig immobilisering kan forventes at følge elektiv kirurgi, især abdominal eller ortopædisk kirurgi til underekstremiteterne, bør det overvejes midlertidigt at stoppe HRT 4 til 6 uger tidligere, hvis det er muligt. Behandlingen bør ikke genoptages, før kvinden er fuldstændig mobiliseret.

Hvis VTE udvikler sig efter initiering af behandlingen, skal lægemidlet seponeres. Patienterne skal straks kontakte Deres læge, når de er opmærksomme på et potentielt tromboembolisk symptom (f.eks.

koronararteriesygdom (CAD)

der er ingen evidens fra randomiserede kontrollerede forsøg med beskyttelse mod myokardieinfarkt hos kvinder med eller uden eksisterende CAD, som fik kombineret østrogen-progestagen eller østrogen alene HRT.randomiserede kontrollerede data fandt ingen øget risiko for CAD hos hysterektomerede kvinder, der kun brugte østrogenbehandling.

kombineret østrogen-progestogenbehandling: den relative risiko for CAD under brug af kombineret østrogen-progestogen HRT øges en smule. Den absolutte risiko for CAD er stærkt afhængig af alder. Antallet af ekstra tilfælde af CAD på grund af østrogen-progestogenbrug er meget lavt hos raske kvinder tæt på overgangsalderen, men vil stige med mere fremskreden alder

slagtilfælde

et stort randomiseret klinisk forsøg (som et sekundært resultat) viste en øget risiko for iskæmisk slagtilfælde hos raske kvinder under behandling med kontinuerligt kombineret konjugeret østrogen og MEDROKSIPROGESTERONACETAT (mpa). For kvinder, der ikke bruger HRT, anslås det, at antallet af tilfælde af slagtilfælde, der vil forekomme over en 5-årig periode, er omkring 3 pr.1000 kvinder i alderen 50-59 år og 11 pr. 1000 kvinder i alderen 60-69 år. Det anslås, at for kvinder, der bruger konjugerede østrogener og MPA i 5 år, vil antallet af yderligere tilfælde være mellem 0 og 3 (bedste estimat = 1) pr.1000 brugere i alderen 50-59 år og mellem 1 og 9 (bedste estimat = 4) pr. 1000 brugere i alderen 60-69 år. Det vides ikke, om den øgede risiko også omfatter andre HRT-produkter.

kombineret behandling med østrogen-progestogen og østrogen alene er forbundet med en op til 1,5 gange øget risiko for iskæmisk apopleksi. Den relative risiko ændres ikke med alder eller tid siden overgangsalderen eller varigheden af brugen. Da baseline-risikoen for slagtilfælde imidlertid er stærkt aldersafhængig, vil den samlede risiko for slagtilfælde hos kvinder, der bruger HRT, stige med alderen.

andre tilstande

østrogener øger thyroideabindende globulin (TBG), hvilket fører til øget cirkulerende Total thyroideahormon målt ved proteinbundet jod (PBI), T4-niveauer (efter kolonne eller ved radioimmunoassay) eller T3-niveauer (ved radioimmunoassay). T3-harpiksoptagelsen reduceres, hvilket afspejler den forhøjede TBG. Frie T4-og frie T3-koncentrationer er uændrede. Andre bindingsproteiner kan være forhøjet i serum, dvs. kortikoidbindende globulin (CBG), kønshormonbindende globulin (SHBG), hvilket fører til øget cirkulerende kortikosteroider og kønssteroider, henholdsvis. Frie eller biologisk aktive hormonkoncentrationer er uændrede. Andre plasmaproteiner kan øges (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-i – antitrypsin, ceruloplasmin).

Chloasma kan lejlighedsvis forekomme, især hos kvinder med en historie med chloasma gravidarum. Kvinder med tendens til chloasma bør minimere udsættelse for solen eller ultraviolet stråling, mens de tager HRT.

demens

HRT brug forbedrer ikke kognitiv funktion. Der er nogle tegn på øget risiko for sandsynlig demens hos kvinder, der begynder at bruge kontinuerlig kombineret eller østrogen-only HRT efter 65 år.

Evorel må ikke anvendes til prævention. Kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at anvende ikke-hormonelle præventionsmetoder for at undgå graviditet.