Resumen

La anemia ferropénica representa un importante problema de salud pública, en particular en lactantes, niños pequeños, mujeres embarazadas y mujeres con menstruación abundante. La suplementación oral de hierro es un medio barato, seguro y efectivo para aumentar los niveles de hemoglobina y restaurar las reservas de hierro para prevenir y corregir la deficiencia de hierro. Hay muchas preparaciones disponibles, que varían ampliamente en dosis, formulación (liberación rápida o prolongada) y estado químico (forma ferrosa o férrica). El debate sobre las ventajas de las formulaciones férricas frente a las férricas está en curso. En esta revisión de la literatura, se evalúa la tolerabilidad y eficacia de las formulaciones de hierro ferroso versus hierro férrico. Nos centramos en estudios que comparaban preparaciones de sulfato ferroso con preparaciones complejas de polimaltosa de hierro férrico, las dos formas predominantes de hierro utilizadas. Los datos actuales muestran que los preparados de sulfato ferroso de liberación lenta siguen siendo el tratamiento establecido y estándar de la deficiencia de hierro, independientemente de la indicación, dada su buena biodisponibilidad, eficacia y tolerabilidad aceptable demostrada en varios estudios clínicos de gran envergadura.

1. Introducción

La anemia por deficiencia de hierro (IDA) es la condición en la que hay anemia debido a la falta de hierro. La IDA se desarrolla cuando el hierro disponible es insuficiente para apoyar la producción normal de glóbulos rojos y es el tipo más común de anemia .

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) , la deficiencia de hierro es la forma más común de malnutrición en el mundo, afectando a alrededor de 2 mil millones de personas en todo el mundo, lo que corresponde al 25% de la población mundial. La deficiencia de hierro es muy frecuente en los países en desarrollo, donde representa un importante problema de salud pública, pero también es común en los países occidentales, particularmente en poblaciones como bebés, niños pequeños, mujeres con menstruación abundante y mujeres embarazadas y puerperales . Las mujeres tienen un alto riesgo de desarrollar IDA durante el embarazo debido al aumento de los requerimientos de hierro . La anemia ferropénica aumenta de forma independiente la morbilidad y la mortalidad . En Francia, un gran estudio epidemiológico (ensayo SUVIMAX) ha demostrado que aproximadamente el 93% de las mujeres tienen una ingesta insuficiente de hierro en la dieta y el 23% de las mujeres en edad reproductiva tienen deficiencia de hierro, de las cuales el 4% son anémicas.

Las causas comunes de deficiencia de hierro incluyen la ingesta inadecuada de hierro en la dieta, la utilización inadecuada de hierro durante enfermedades crónicas e inflamatorias, la absorción deficiente de hierro o la pérdida excesiva de hierro. En la gran mayoría de los casos, la causa de la anemia por deficiencia de hierro da lugar a una anemia que es evitable y reversible al aumentar los suplementos de hierro o reducir la pérdida de hierro.

El hierro es esencial para el transporte de oxígeno y el crecimiento y supervivencia de las células. El cuerpo humano adulto típico contiene un promedio de 3,5 g de hierro (aproximadamente 4 g para los hombres y 3 g para las mujeres). La mayor parte del hierro del organismo se utiliza en la hemoglobina (2,1 g). Una pequeña cantidad se dedica a la síntesis de proteínas celulares (mioglobina, citocromos) o circula a través del plasma unido a la transferrina . La homeostasis del hierro se regula estrechamente a través de la absorción intestinal y el reciclaje del hierro ya presente en el cuerpo. Este elemento tiene la particularidad de que una vez absorbido, no existe un mecanismo fisiológico para su excreción del cuerpo. Solo se pierde 1 mg de hierro al día por los hombres y 2 mg por las mujeres que menstruan (a través de la pérdida de células epiteliales de la sangre y la mucosa).

Para mantener un suministro adecuado de hierro para la síntesis de hemo, se reciclan 20 mg de hierro diariamente, pasando de glóbulos rojos senescentes que se eliminan de la circulación a nuevas células en la médula ósea . Los macrófagos cargan hierro de células más antiguas en transferrina para su administración a la médula ósea. La dieta proporciona 10-20 mg por día de hierro requerido, como hemo (principalmente en carne roja) y no hemo (carne blanca, verduras y cereales). Los adultos sanos absorben aproximadamente del 10 al 15% de este hierro en su dieta, pero la absorción está influenciada por las reservas de hierro del cuerpo, el tipo de hierro en la dieta (hemo y no hemo) y otros factores dietéticos que pueden aumentar o reducir la absorción de hierro. El hierro hemo es absorbido de manera muy eficiente por el cuerpo, mientras que solo se absorbe del 1 al 7% del hierro no hemo . Debido a que el hierro no hemo está presente principalmente como hierro férrico en los alimentos, debe reducirse a la forma ferrosa y divalente (Fe2+) antes de ser absorbido por los enterocitos intestinales . Se necesita alrededor de 1-2 mg/día de dieta adicional para equilibrar las pérdidas en la orina, el sudor y las heces. La hormona hepcidina regula la homeostasis del hierro al controlar la liberación de hierro mediada por ferroportina de enterocitos y macrófagos .

Para el tratamiento de la anemia ferropénica, las directrices actuales recomiendan la dosis de 60 a 120 mg de hierro elemental de sulfato ferroso al día durante un mínimo de 3 meses en adolescentes y adultos, incluidas las mujeres embarazadas . Dado que es difícil satisfacer el aumento de las necesidades de hierro durante el embarazo por medios dietéticos , la mayoría de las organizaciones sanitarias internacionales y las autoridades nacionales recomiendan la administración de suplementos de hierro por vía oral durante el embarazo. La dosis recomendada para la prevención de la anemia ferropénica durante el embarazo es, por lo general, de 60 mg de hierro elemental al día, que se deben tomar durante el embarazo y durante los 6 meses posteriores al parto, para las mujeres embarazadas que no comenzaron a tomar suplementos de hierro en el segundo trimestre del embarazo . Las organizaciones internacionales, entre ellas la OMS y UNICEF, recomiendan la administración de suplementos de hierro por vía oral a niños pequeños y adolescentes en países en los que la prevalencia de la anemia en la población supera el 40% .

En el caso de la anemia ferropénica, una vez identificada y tratada la causa subyacente, es necesario un tratamiento de sustitución de hierro para corregir los niveles de hemoglobina y reponer las reservas de hierro. Desde un punto de vista práctico, la vía oral es la primera opción para reemplazar los depósitos de hierro, ya que permite utilizar el mecanismo normal de absorción y, por lo tanto, puede prevenir complicaciones y el riesgo de sobrecarga de hierro, como se reporta con la administración intravenosa de hierro, además de ser un tratamiento económico y eficaz. Muchos preparados de hierro orales están disponibles, los más utilizados son el sulfato ferroso (FS) y los preparados férricos con un complejo de polimaltosa de hierro (IPC). La mayoría de estas preparaciones varían en su biodisponibilidad, eficacia, efectos secundarios y costo. Aquí revisamos los datos disponibles en la literatura con respecto a la eficacia y tolerabilidad de los preparados férricos y ferrosos utilizados actualmente en la práctica clínica, y especialmente los F de liberación sostenida frente a los CIP, que se encuentran entre las formulaciones de hierro más prescritas en el mundo.

2. Biodisponibilidad y Eficacia Terapéutica de los Preparados de hierro Bivalentes y Trivalentes

Los preparados que contienen hierro disponibles en el mercado varían ampliamente en dosis, sal y estado químico del hierro (forma ferrosa o férrica) contenido en el preparado, así como en la forma galénica (liberación rápida y prolongada). Sin embargo, en la práctica clínica, las sales de hierro bivalentes como el FS , el gluconato ferroso y el fumarato ferroso se usan más ampliamente y se prefieren a los preparados de hierro férrico, según lo recomendado por la OMS . Los preparados de FS suelen presentar una buena biodisponibilidad (entre el 10 y el 15%), mientras que la biodisponibilidad de los preparados férricos de hierro es de 3 a 4 veces menor que la de los preparados de FS convencionales . Esto se debe a la extremadamente pobre solubilidad del hierro férrico en medios alcalinos y al hecho de que el hierro férrico necesita ser transformado en hierro ferroso antes de ser absorbido (Tabla 1). Entre los preparados ferrosos, el FS sigue siendo el tratamiento establecido y estándar de la deficiencia de hierro, dada su tolerabilidad aceptable, alta efectividad y bajo costo.

Los avances en la preparación oral han llevado al desarrollo de preparaciones de liberación prolongada con nuevas formulaciones galénicas que pueden mejorar la tolerabilidad gastrointestinal y la biodisponibilidad. Entre estos compuestos, el más estudiado y prescrito es Tardyferon®, una tableta de sulfato ferroso de liberación prolongada que contiene 80 mg de hierro elemental. En este producto, un complejo polimérico rodea los iones Fe2+ formando una matriz que controla la disponibilidad de iones Fe2+ en las secciones individuales del tracto gastrointestinal de acuerdo con su capacidad de absorción. Después de su absorción, los niveles de hierro en la sangre alcanzan un máximo después de aproximadamente 7 horas y permanecen elevados durante 24 horas. En un estudio realizado por Kaltwasser et al. , la biodisponibilidad de Tardyferon® se comparó con la de una preparación de ascorbato ferroso de liberación rápida en 18 voluntarios flebotomizados sanos, utilizando un isótopo de hierro estable de 54Fe. El estudio no encontró ninguna diferencia en la absorción intestinal de hierro medida el día 21 entre las dos preparaciones. Además, después de dos meses de tratamiento, los niveles de hemoglobina aumentaron a valores aproximadamente basales en ambos grupos de tratamiento.

Maltofer ® / Ferrum Hausmann® / Ferranina ® es un hierro oral trivalente (100 mg de hierro elemento) junto con complejos de azúcar (CIP). Se cree que esta estructura le da al compuesto de hierro férrico una mejor estabilidad y portabilidad de los iones de hierro férrico a través de la mucosa intestinal en condiciones fisiológicas, en comparación con los compuestos férricos convencionales . Si bien en algunos informes se indicó que la disponibilidad de hierro de la CIP para la síntesis de hemoglobina es comparable a la de sales ferrosas convencionales como la FS , en muchos estudios se ha informado de una baja eficacia del hierro del complejo de polimaltosa férrica . Mehta fue el primero en publicar informes de casos clínicos individuales de pacientes que no respondían a la CPI . En 2003, Mehta publicó un informe de 27 pacientes con anemia ferropénica que no respondieron a la CIP administrada durante 4 a 52 semanas y mostró que los mismos pacientes respondieron a la administración de fumarato ferroso durante 4 a 13 semanas. Datos similares fueron obtenidos por Ruiz-Argüelles et al. la OMS mostró que de los 240 pacientes diagnosticados con anemia ferropénica en su institución y tratados con CIP oral, 75 (31%) no respondieron. La mediana de los niveles de hemoglobina cuando los pacientes fueron remitidos al estudio después de recibir CIP oral fue de 10,3 g/dL. Tras la administración oral de fumarato ferroso durante períodos de 1 a 14 meses, los niveles de hemoglobina aumentaron hasta una mediana de 12,5 g/dL ().

Kaltwasser et al. también se compararon preparaciones trivalentes versus bivalentes y se observó una diferencia significativa en la biodisponibilidad de la hidróxido-polimaltosa 59Fe III en comparación con la de preparaciones de hierro bivalentes marcadas con 59Fe (ascorbato ferroso o una preparación FS de liberación rápida). La absorción intestinal de hierro en ayunas, medida por la retención de 59Fe en todo el cuerpo y la estimación simultánea de las curvas de tolerancia plasmática al hierro, fue baja para el complejo Fe III (1,2 ± 0,1%) en comparación con el ascorbato ferroso (43,7 ± 7,1%). Después de una comida, la absorción de la preparación divalente no se vio afectada, mientras que la del complejo Fe III aumentó a 8,8 ± 4,7%. Sin embargo, el aumento diario de las concentraciones de hemoglobina después de una dosis terapéutica equivalente de 100 mg de hierro elemental durante 28 días fue mayor para los preparados divalentes en comparación con el complejo hidróxido-polimaltosa Fe III (1,1 ± 0,3 g/L frente a 0,68 ± 0,2 g/L). Observaciones similares fueron reportadas por Malhotra et al. y Heinrich et al. sobre la baja biodisponibilidad de los preparados trivalentes. Nielsen et al. no se encontró aumento de hemoglobina en 9 pacientes que recibieron de 100 a 300 mg de complejo de polimaltosa férrica con el estómago vacío durante un periodo de tratamiento de 4 semanas. Por otro lado, el tratamiento posterior con sulfato ferroso (100-200 mg Fe/día) produjo un aumento significativo de la hemoglobina (0,15–0,23 g/dL por día). En otro estudio realizado por Nielsen et al. , 33 pacientes con anemia hemorrágica crónica por deficiencia de hierro (Hb <12 g/dL, ferritina sérica <12 µg/dL) recibieron Tardyferon® (1 comprimido/día) durante 6 a 10 semanas. En este periodo se observaron aumentos significativos de las concentraciones de hemoglobina y ferritina (Hb media aumentada de g / dL; ferritina, de hasta 31 ± 23 µg / L), lo que indica que determinados preparados de hierro de liberación prolongada pueden proporcionar una biodisponibilidad de hierro relativamente alta y son eficaces en el tratamiento de la anemia ferropénica, incluso en caso de hemorragia crónica. Solo un ensayo aleatorizado, ciego y de doble simulación realizado por Langstaff et al. se comparó la eficacia y tolerabilidad de los preparados de CIP (Ferrum Hausmann®, 200 mg de hierro elemental/día) con los preparados de FS estándar (180 mg de hierro elemental/día). Ambos se administraron a 126 pacientes adultos durante 9 semanas. La FS produjo un aumento significativamente mayor de los niveles de hemoglobina en comparación con Ferrum Hausmann® a las 3 y 6 semanas. En la semana 9, la diferencia entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa.

Se notificaron otros hallazgos relativos a la falta de eficacia de la CIP frente a la FS en estudios en grupos de riesgo de anemia en niños, mujeres embarazadas y ancianos. Dos grandes ensayos aleatorizados evaluaron la eficacia y tolerabilidad del complejo de polimaltosa de hierro frente al FS, en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en niños. El primer estudio se realizó en 118 niños aleatorizados para recibir CIP oral o FS oral a una dosis igual de 6 mg/kg/día, con el estómago vacío durante un mes. El aumento de hemoglobina un mes después del inicio del tratamiento fue significativamente mayor en el grupo de niños que recibieron FS ( g/dL) en comparación con el grupo de pacientes tratados con CIP ( g/dL). Además, aproximadamente el 21% de los niños del grupo de CIP presentaron una disminución de los niveles de hemoglobina después del tratamiento en comparación con los valores basales. Haliotis y Papanastasiou también notificaron falta de eficacia de la CIP en niños en 100 niños anémicos que recibieron 4 mg/kg/día de hierro durante un período de tratamiento de 2 meses . La eficacia del CIP en el tratamiento de la anemia ferropénica durante el embarazo no ha sido bien establecida, y se han notificado resultados contradictorios . Por otro lado, una dosis diaria de 80 mg de hierro elemental contenido en un comprimido de la preparación Tardyferon® demostró ser suficiente para la recuperación de las reservas de hierro dentro del período de puerperio, como demostraron Mára et al. . En pacientes de edad avanzada con deficiencia de hierro, Sanders notificó hallazgos similares de baja eficacia de la CIP .

3. Tolerabilidad de los preparados de hierro ferroso versus Férrico

Los efectos secundarios de la terapia con hierro oral son un problema común en el tratamiento de pacientes con deficiencia de hierro. Trastornos gastrointestinales como náuseas, ardor de estómago, dolor, estreñimiento y diarrea son los efectos adversos notificados con más frecuencia, independientemente del tipo de preparado de hierro. Esta intolerancia ocasional generalmente se considera un factor limitante para la terapia con hierro oral, ya que puede afectar el cumplimiento del paciente. La incidencia de los efectos secundarios gastrointestinales parece estar generalmente asociada con el uso de dosis altas innecesarias de hierro, según lo informado por varios autores . En caso de anemia pueden ser necesarias dosis elevadas de hierro.

La incidencia de efectos adversos gastrointestinales ha demostrado ser menor con formulaciones de hierro de liberación controlada en comparación con preparaciones de sal ferrosa convencionales en tres grandes estudios aleatorizados controlados . En tales formulaciones, el hierro se libera a un ritmo más lento debido a la acción del ácido gástrico en la matriz que contiene FS, lo que reduce la carga de hierro en bolo en el tracto gastrointestinal, produciendo menos efectos secundarios. En una revisión sistémica de 106 estudios publicados hasta 2008, que incluyeron datos de 10.515 pacientes tratados con diversos preparados de hierro por vía oral, Manasanch et al. se encontró que el FS de liberación sostenida (Tardyferon®) tuvo una menor incidencia estadísticamente significativa de eventos gastrointestinales (3,7%) en comparación con otros preparados de FS (31,6%), fumarato ferroso (44.8%), y a preparados que contengan hierro férrico, como succinilato de proteínas de hierro (7,0%). Los resultados de este estudio demostraron claramente que los preparados de liberación sostenida de FS se toleran mejor que otros preparados, incluidos los preparados de hierro férrico.

En Langstaff et al. en el estudio mencionado anteriormente (sección biodisponibilidad / eficacia), en el que se compararon los preparados de CIP y los preparados de FS estándar administrados a dosis terapéuticas equivalentes a 126 pacientes, se notificaron reacciones adversas en 12 pacientes (22%) tratados con Ferrum Hausmann® y en 14 (25%) pacientes del grupo de FS estándar. La mayoría de los eventos fueron de naturaleza gastrointestinal: se notificó estreñimiento en el 18% de los pacientes en el grupo de Ferrum Hausmann® frente al 11% en el grupo de FS estándar y dolor abdominal en el 10% de los pacientes en el grupo de Ferrum Hausmann® frente al 18% en el grupo de FS estándar.

4. Conclusión

La suplementación oral de hierro es el tratamiento estándar para pacientes con deficiencia de hierro. Las sales ferrosas y, en particular, los preparados de FS de liberación prolongada son el tratamiento de elección dada su alta eficacia, tolerabilidad aceptable y bajo costo. Los preparados con polimaltosa de hidróxido de hierro III generalmente muestran una biodisponibilidad más pobre y aún no se ha establecido su eficacia clínica. La pretendida superioridad de los preparados de hierro férrico sobre los preparados de sulfato ferroso de liberación sostenida también es cuestionable. En el tratamiento de la deficiencia de hierro sólo deben utilizarse preparados cuya eficacia y tolerabilidad hayan sido demostradas.

Agradecimientos

El autor ha sido ponente de simposio o miembro del consejo asesor de Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfizer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Warner Chilcott, Amgen, Arkopharma y Boehringer-Ingelheim. El autor también ha recibido becas de investigación y/o honorarios de consultoría de Pfizer, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim y Bayer Schering Pharma.