En multicenterundersøgelse af Leigh syndrom: sygdomsforløb og forudsigere for overlevelse
demografi og familiehistorie
i alt 130 patienter med Leigh syndrom blev indskrevet i undersøgelsen, blandt hvilke 11 søskendepar. Der var en lille mandlig overvægt (78 mænd; 52 kvinder). Størstedelen af patienterne var Europæiske (73,1%), efterfulgt af nordafrikanere (9,2%), tyrkere (3,8%), kurdere (2,3%) og andre etniske grupper (11,6%).
Parental consanguinity var til stede hos 31 patienter fra 24 familier. Disse var Europæiske (n = 7), nordafrikanske (n = 7), Tyrkisk (n = 4), kurdisk (n = 2), Pakistansk (n = 2), Libanesisk (n = 1) og irakisk (n = 1). Tilstedeværelsen af mitokondrie lidelser, der ikke opfyldte kriterierne for Leigh syndrom, blev rapporteret hos søskende til tre af vores patienter med Leigh syndrom. To af dem, en med neonatal encefalopati og en anden med infantil kardiomyopati døde tidligt, og obduktion blev ikke udført. Den tredje henviser til et søskende med kliniske træk og forløb svarende til hans bror med Leigh syndrom, men uden de neuroimaging-fund, der er beskrevet i vores inklusionskriterium (ii).
unormale neurologiske fund blev rapporteret hos tre mødre til børn med Leigh syndrom, der bar de samme mutationer som deres børn-to med PDHc-mangel og en med en patogen mutation i MT-atp6. En af disse mødre led af polyneuropati og ataksi, en mor havde forsætlig rysten, hyperrefleksi i underekstremiteterne, pes cavus og vanskeligheder med at gå på hæle, og den tredje mor havde både forsætlig og hvilende rysten.
Perinatal historie
19 patienter (14, 6%) blev født for tidligt. De fleste graviditeter var begivenhedsløse (77,7%); de mest almindelige årsager til kompliceret graviditet var præeklampsi og oligohydramnios. 13 patienter (10,0%) blev født små i svangerskabsalderen, mens to patienter præsenterede intrauterin vækstbegrænsning. Mikrocefali var tydelig ved fødslen hos seks patienter (4, 6%). Den mediane Apgar-score på 1, 5 og 10 minutter var 9-9-10 (25.kvartal: 7-9-9; 75. kvartal: 9-10-10). Ni patienter (6, 9%) Havde åndedrætsbesvær ved fødslen, hvoraf otte krævede følgende indgreb: intubation/ventilation (n = 4), ilt med maske (n = 2) og nasal CPAP (n = 2). 30 patienter (23,1%) blev rapporteret at have haft patologiske tegn ved fødslen, som bortset fra åndedrætsbesvær var hypotoni / floppiness (n = 7); hjertekomplikationer (n = 5); mælkesyreacidose (n = 4); fodring/sugevanskeligheder (n = 3); dysmaturitet (n = 2); hypoglykæmi (n = 2); hyperbilirubinæmi (n = 2); hyperammonæmi (n = 2); epileptiske anfald (n = 1); hypertoni (n = 1); kontrakturer (n = 1), dysmorfe træk (n = 1) og øget plasmalaktat med hyponatriæmi (n = 1).
sygdomsdebut og alder ved diagnostisk test
medianalderen for sygdomsdebut var 7 måneder, hvor 80,8% blev præsenteret i en alder af 2 år (Figur 1). Der blev ikke observeret nogen forskel mellem køn med hensyn til begyndelsesalder (p = 0, 775). Perinatal sygdomsudbrud blev rapporteret hos 17 patienter (13.1%), mens tre patienter blev rapporteret at have intrauterin debut. En af disse patienter havde kardiomegali og forstørrede ventrikler og germinolytiske cyster på prænatal ultralyd såvel som hypotoni og mælkesyreose ved fødslen; genetisk etiologi hos denne patient er stadig ukendt. Den anden patient med rapporteret intrauterin debut præsenteret med kontrakturer ved fødslen, havde en Apgar-score på 2-5-8 og respiratoriske komplikationer, der nødvendiggjorde intubation. Denne patient viste sig at have SUCLA2 mutationer. Den tredje patient havde MT-ND3-associeret Leigh syndrom og en ukendt perinatal historie.
Median alder for sygdomsudbrud.
patienterne med den seneste begyndelsesalder-over den 90.percentil i aldersfordelingen for alle inkluderede patienter-var 13 patienter med begyndelsesalder over 4,9 år. Deres kliniske præsentationer og sygdomsforløb er opsummeret i tabel 1.
patienterne gennemgik diagnostisk test for mistanke om mitokondriel sygdom i en medianalder på 2,3 år (interkvartilt interval 25.kvartal-75. kvartal: 0,8-6,3 år). Den mediane forløbne tid fra sygdomsdebut til diagnostisk test var 0,9 år (interkvartilt interval 25.kvartal-75. kvartal: 0,2-3,1 år).
kliniske træk ved begyndelsen
Leigh syndrom præsenterede oprindeligt med unormale motoriske fund hos langt de fleste patienter (82, 8%). Andre almindelige træk var unormale okulære fund (25,0%), fodring/sugevanskeligheder (14,1%), epileptiske anfald (13,3%) og manglende trivsel (10,2%). De kliniske træk ved begyndelsen i forhold til alder ved begyndelsen er afbildet i figur 2.
oversigt over kliniske træk ved begyndelsen.
kliniske træk i hele sygdomsforløbet
en oversigt over patienternes kliniske træk er vist i tabel 2. De mest almindelige kliniske træk var unormale motoriske fund (99,2%) efterfulgt af unormale okulære fund (60,8%) (tabel 2). Mere end halvdelen af patienterne havde mindst tre berørte organsystemer i løbet af sygdommen. De tre hyppigst involverede systemer var det motoriske, visuelle og gastrointestinale system (tabel 2).
unormale motoriske fund
hypotoni var det mest almindelige motoriske fund (74, 6%) efterfulgt af unormale senreflekser (47, 7%) og dystoni (44,6%) (tabel 3). De mest almindelige præsenterende motoriske træk var hypotoni set hos 59,2%, unormale senereflekser (14,6%) og ataksi (12,3%) (yderligere fil 2: Tabel S2). Forholdet mellem motoriske fund ved begyndelsen og alder ved begyndelsen af Leigh syndrom er vist i figur 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).
Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.
unormale okulære fund
unormale okulære fund var til stede hos 79 patienter (60, 8%), hvor den mest udbredte var nystagmus (23, 8%) efterfulgt af strabismus (19, 2%), synshandicap (16, 2%), optisk atrofi (14, 6%), ptosis (23, 8%), efterfulgt af strabismus (19, 2%) 13,1%) og oftalmoplegi (12,3%).
epileptiske anfald
epileptiske anfald blev rapporteret hos 51 patienter (39, 2%) og blev klassificeret i henhold til ILAE som følger: generaliserede anfald (22, 3%), fokale anfald (14, 6%) og epileptiske spasmer (6, 1%). I undergruppen af patienter med generaliserede anfald blev myokloniske anfald rapporteret hos otte patienter og fraværsepilepsi hos tre patienter. Resistens over for antiepileptisk behandling blev rapporteret hos 16 patienter.
respiratorisk dysfunktion
respiratorisk dysfunktion var til stede i 37,7% med hyperventilation og / eller unormalt åndedrætsmønster som den mest udbredte type (20,0%) efterfulgt af apnø (16,1%), obstruktiv eller restriktiv respiratorisk sygdom (13,8%) og central hypoventilation (10,0%).
hjertedysfunktion
hjertedysfunktion var til stede hos 23 patienter (17.7%), hvor mere end halvdelen har hypertrofisk kardiomyopati (9,2%). Arytmi / ledningsfejl blev rapporteret hos fem patienter, og dilateret kardiomyopati blev rapporteret hos to patienter.
andre kliniske træk
59 patienter manifesterede sig med fodringsvanskeligheder (45,4%), der var tilstrækkelige til at nødvendiggøre rørfodring (20,0%) og/eller gastrostomi (33,0%). Mental retardation blev fundet hos 48 patienter (36,9%). Sværhedsgraden af mental retardering blev klassificeret som mild hos 11 patienter, moderat hos 17, svær hos 15, dyb hos tre og uspecificeret hos to patienter. Hørselsnedsættelse blev identificeret hos 25 patienter og var sensorineural hos 22, ledende hos to og blandet hos en patient. Leverdysfunktion var til stede hos 16 patienter (12, 3%) med forhøjede levertransaminaser hos 12; strukturelle abnormiteter defineret ved ultralyd eller biopsi, inklusive leversteatose og/eller fibrose hos fire; alvorlig leversvigt hos to og hepatomegali hos to patienter. Mikrocefali var til stede hos 15 patienter (11,5%).
andre rapporterede fund i faldende rækkefølge var: gastrointestinal dysfunktion – herunder forstoppelse, diarre, dysfagi, opkastning, gastritis, megacolon, intestinal lammelse (11,5%); dysartri (11,5%); hyperhidrose/overdreven svedtendens (9,2%); motorforsinkelse (9,2%); perifer neuropati (6,9%); skoliose (6,9%); taleforsinkelse (6,1%); nyresvigt (5,4%); søvnforstyrrelser (2,3%); hypotermi/hypertermi (2,3%); psykotiske lidelser (1, 5%) og hæmatologisk dysfunktion hos to patienter, hvoraf den ene havde mindre B-thalassæmi, og den anden udviklede anæmi og trombocytopeni senere i sygdomsforløbet.
biokemiske, histologiske og genetiske fund
de vigtigste biokemiske, histologiske og genetiske fund er opsummeret i tabel 4. 25% af patienterne med tilgængelige laktatværdier havde et maksimalt lactat i blod og/eller cerebrospinalvæske (CSF) under eller lig med 2, 4 mmol/l, som blev anset for at være normale. Af de patienter med normale laktatniveauer i hele sygdomsforløbet havde 10 patienter genetisk verificeret sygdom (Tabel 4). Forhøjet lactat i CSF (>2.4 mmol/l) var forbundet med tidlig debut af Leigh syndrom før 6 måneders alder (p = 0, 013), tilstedeværelse af hypotoni (p = 0, 002), akutte eksacerbationer og/eller tilbagefald (p = 0, 014), hjernestammelæsioner på neuroimaging (p = 0, 002) og fravær af dystoni (p = 0, 011). Der blev ikke fundet nogen korrelationer mellem laktatniveauer i CSF og en historie med anfald, andre unormale kliniske fund end hypotoni, specifikke neuroimaging-fund eller overlevelsesresultatet.
unormal respiratorisk kædeaktivitet blev fundet hos 70% af de undersøgte patienter, hvor den mest udbredte er kompleks i mangel. Hos 24 ud af 57 patienter med unormale histologiske fund i musklen blev mindst et af følgende fundet: cytokrom C-mangel, succinatdehydrogenasemangel, ujævne røde fibre og tegn på unormal mitokondrieproliferation. Genetisk etiologi blev bekræftet hos 77 patienter (59,2%), hvoraf nukleare DNA-mutationer var meget mere almindelige end mitokondrie-DNA-mutationer (henholdsvis 37,7% og 21,5%) (Tabel 4).
akutte eksacerbationer
studiepopulationen blev fulgt op i en mediantid på 9,6 år fra sygdomsdebut. I alt oplevede 56,9% af patienterne mindst en akut forværring, der krævede hospitalsindlæggelse under deres sygdomsforløb, 43.8% i det foregående år. Af disse havde en fjerdedel mindst tre forværringer i løbet af det foregående år. Intensiv pleje var påkrævet hos 39,2% af de indlagte patienter. Hovedårsagen til akut eksacerbation var infektion (60,8%); andre årsager omfattede respiratoriske komplikationer (13,5%), slagtilfælde (4,0%) og dårlig ernæring eller dehydrering (4,0%).
Overlevelsesstatus
53 patienter var i live på tidspunktet for dataanalyse (40, 8%), 51 var døde (39, 2%) og 26 (20, 0%) gik tabt ved opfølgning. Medianalderen ved døden var 2,4 år (interval: 1 måned – 21 år). Den forløbne mediantid fra sygdomsdebut til død var 1,8 år. Hovedårsagerne til døden var respiratoriske komplikationer (51,0%), progression af Leigh syndrom (17,6%) eller infektion (17,6%). Overlevelsesanalysen for undersøgelsespopulationen er vist i figur 4.
Kaplan-Meier overlevelseskurve.
faktorer forbundet med akutte eksacerbationer og/eller tilbagefald
følgende faktorer blev analyseret ved hjælp af en univariat analyse: køn, alder ved indtræden under versus over 6 måneder, patologiske tegn ved fødslen, kompleks IV-mangel, genetisk verificeret sygdom, mitokondrie-DNA-mutationer, nukleare mutationer, tilstedeværelse af specifikke genetiske defekter (dvs. SUCLA2; slc19a3; surf1; Mt-atp6; mitokondrie NADH dehydrogenase underenheder 1 til 6), muskelpatologi, hjernestammedysfunktion ved neuroimaging, basal ganglia dysfunktion alene ved neuroimaging og tilstedeværelse af et af følgende kliniske træk – dystoni, ataksi, epileptiske anfald, hjertedysfunktion, manglende trivsel, leverdysfunktion. Af disse viste tilstedeværelsen af patologiske tegn ved fødslen og en historie med epileptiske anfald en signifikant sammenhæng med højere forekomst af akutte eksacerbationer og/eller tilbagefald. Tilstedeværelsen af basalgangliedysfunktion alene ved neuroimaging var signifikant forbundet med lavere forekomst af akutte eksacerbationer og/eller tilbagefald.
Vi testede derefter disse faktorer ved hjælp af multiple logistisk regressionsanalyse. Dette bekræftede, at tilstedeværelsen af patologiske tegn ved fødslen og en historie med epileptiske anfald er de to faktorer, der er signifikant forbundet med højere forekomst af akutte forværringer og/eller tilbagefald (henholdsvis p = 0, 0081 og p = 0, 0005).
faktorer forbundet med overlevelse
de samme faktorer blev analyseret for deres tilknytning til patientens overlevelse sammen med forekomsten af akutte eksacerbationer / tilbagefald og behov for intensiv pleje. Den univariate analyse viste, at Følgende var forbundet med dårligere overlevelse: begyndelsesalder under eller lig med 6 måneder, historie med epileptiske anfald, manglende trivsel, indlæggelse på intensivafdeling, genetisk verificeret sygdom, SLC19A3 mutationer, mt.8993 T > G mutation, SURF1 mutationer og hjernestammelæsioner på neuroimaging. Den multivariate analyse bekræftede, at begyndelsesalderen inden 6 måneder, manglende trivsel, hjernestammelæsioner ved neuroimaging og krav til intensiv pleje er forudsigere for dårligere overlevelse (figur 5, 6, 7 og 8, yderligere fil 3: figur S1).
Kaplan-Meier overlevelseskurve for sygdomsudbrud før versus efter 6 måneders alder.
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.
Leave a Reply