patienter, der præsenterer med dyb venetrombose (DVT) i fravær af identificerbare risikofaktorer siges at have en uprovokeret eller idiopatisk DVT. Tilbagevendende hændelser er meget mere almindelige hos disse patienter (10% mod 3% efter 1 år) sammenlignet med patienter med en DVT fremkaldt af en reversibel risikofaktor, og sådanne hændelser udgør et stort sundhedsproblem.1 tre måneders antikoagulation er tilstrækkelig til at mindske risikoen for tilbagevendende trombose relateret til den indledende DVT. Når behandlingen er afbrudt, stiger risikoen for gentagelse imidlertid dramatisk. Det er blevet foreslået, at 30% til 50% af patienterne oplever en gentagelse efter 10 år.2,3 faktorer forbundet med en højere sandsynlighed for gentagelse er hankøn, forhøjet D-dimer, ufuldstændig opløsning af DVT, kropsmasseindeks kurst30 og posttrombotisk syndrom.4 faktisk er der udviklet en række værktøjer til at bestemme risikoen for gentagelse efter DVT.

artikel se p 1062

i det nuværende ledelsesparadigme evalueres patienter med uprovokeret DVT for langvarig antikoagulation efter indledende behandling med 3 til 6 måneders antikoagulation. Risikoen for større blødninger under langvarig behandling afvejes periodisk mod fordelene ved fortsat antikoagulation hos højrisikopatienter. Data, der understøtter denne tilgang, kommer fra 4 undersøgelser, der viser et fald i tilbagevendende venøs tromboemboli (VTE) med 90% ved behandling med forlænget konventionel dosis vitamin K-antagonister (VKA).5 større blødninger forekommer hos 20 pr.1000 patienter, og der findes endnu ikke noget valideret forudsigelsesværktøj til at forudsige risiko–fordel-forholdet ved udvidet terapi.6 faktorer forbundet med en øget risiko for blødning inkluderer avanceret alder >75 år, historie med gastrointestinal blødning, ikke-kardioembolisk slagtilfælde, nyre-eller leversygdom, samtidig brug af blodplader og dårlig kontrol med antikoagulation.5 af hensyn til at mindske blødningsrisikoen, mens der ydes beskyttelse mod tilbagevendende venøs tromboembolisme, er der taget flere tilgange: subterapeutisk antikoagulation med VKA, nye orale antikoagulantia og aspirin.7

to forsøg randomiserede patienter efter fuldførelse af VKA–antikoagulation (3-6 måneder) til enten placebo eller subterapeutisk VKA-behandling (mål international normaliseret forhold på 1,5-1,9). Patienter, der fik ubestemt subterapeutisk antikoagulation, havde en relativ risikoreduktion på 62% Til 64% af tilbagevendende VTE.7,8 selvom VKA med lav intensitet var mere effektivt end placebo, var det mindre effektivt end VKA med fuld dosis. Brug af et lavere internationalt normaliseret forholdsmål mindskede ikke antallet af klinisk vigtige blødningshændelser, hvilket dæmpede den samlede entusiasme for denne tilgang.8

nye orale antikoagulantia (NOAC ‘ er), som ikke kræver overvågning eller dosisjustering, er opstået som et praktisk alternativ til langvarig forebyggelse af tilbagevendende VTE. Til dato har 3 forsøg evalueret NOACs mod placebo i yderligere 12 måneders behandling ud over initial antikoagulation9–11 (tabel). I en samlet metaanalyse af dataene reducerede NOACs risikoen for tilbagevendende VTE eller VTE-relateret død med 84% med et antal, der var nødvendigt til behandling af 17 sammenlignet med placebo.12 blødning forblev imidlertid en signifikant kilde til sygelighed med en højere risiko for større eller klinisk relevant blødning (4,6% versus 2,0%; odds ratio, 2,69; 95% konfidensinterval, 1,25–5,77) i NOAC-gruppen og et antal, der var nødvendigt for at skade på 39,12 et forsøg har evalueret dabigatran sammenlignet med varfarin til den udvidede behandling af VTE. I dette forsøg blev patienter randomiseret til enten dabigatran 150 mg to gange dagligt eller varfarin (med et mål internationalt normaliseret forhold på 2,0–3,0) i 12 måneder efter afslutning af akut antikoagulation. Det primære endepunkt for symptomatisk DVT, dødelig lungeemboli og dødelighed af alle årsager var ens mellem de 2 grupper. En mindre risiko for større blødninger (5, 6% versus 10, 2%, P<0, 001) blev opvejet af den øgede forekomst af akut koronarsyndrom i dabigatran-gruppen (0, 9% versus 0, 2%, P=0, 02).9 udgiften og manglen på almindeligt tilgængelige reverseringsmidler udgør ulemper ved brugen af NOAC ‘ er.

På trods af universel tilgængelighed, billig pris og veletableret lægemiddelsikkerhedsprofil er brugen af aspirin tidligere ikke blevet grundigt undersøgt uden for Ortopædkirurgisk population til behandling eller forebyggelse af VTE. Praktisk set kan aspirin repræsentere en bekvem mellemterapi mellem ingen behandling og ubestemt antikoagulation, hvilket afbalancerer risikoen for blødning med fordelen ved at forhindre tilbagevendende trombose i en moderat risikopopulation. To forsøg blev for nylig afsluttet for at løse dette spørgsmål: undersøgelsen Varfarin og Aspirin (VARFASA) 13 og Aspirin for at forhindre tilbagevendende venøs tromboemboli (ASPIRE).14 i begge forsøg blev aspirin sammenlignet med placebo efter afslutning af mindst 6 ugers antikoagulation hos patienter med uprovokeret VTE. Patienterne blev behandlet med 100 mg aspirin eller placebo i 2 til 4 år. I begge forsøg blev der påvist et fald i tilbagevendende VTE med lav risiko for større blødninger. Ingen af undersøgelserne var dog drevet til at påvise moderate behandlingseffekter blandt forskellige undergrupper af patienter.Aspirin til forebyggelse af tilbagevendende venøs tromboemboli (INSPIRE)15 blev designet til mere nøjagtigt at afgrænse behandlingseffekterne af VARFASA-og ASPIRE-forsøgene i forudspecificerede undergrupper ved at kombinere resultaterne på et patientniveau før afbinding af de 2 arme. Undersøgelsen blev oprindeligt drevet til med 80% tillid at opdage en 30% reduktion i tilbagevendende VTE, skønt som et resultat af langsom tilmelding i sidste ende blev drevet til at detektere en 35% reduktion i tilbagevendende VTE. VTE forekom hos 18,4% af patienterne på placebo og hos 13,1% af patienterne, der fik aspirin (risikoforhold, 0,68; 95% konfidensinterval, 0,51–0,90; P=0,008) svarende til et antal, der var nødvendigt til behandling af 42 for at forhindre 1 symptomatisk VTE-forekomst. Yderligere data indsamlet fra denne analyse var mest værdifulde til at identificere de populationer, der mest sandsynligt ville gavne (mænd og personer i alderen 65 år) og evaluere behandlingseffekten over tid. Den absolutte reduktion af tilbagevendende hændelser var signifikant større i løbet af det første år, hvor risikoen for tilbagefald var størst.

det er overraskende, i betragtning af at blodplader vides at være centrale for trombose, at antiplatelet-behandling ikke blev anset for at blive sammenlignet i en streng randomiseret kontrolforsøg til DVT-forebyggelse. Imidlertid manglede eksperimentelle data, der direkte understøttede blodpladens rolle i DVT, generelt. En tidlig rapport med en eksperimentel gnavermodel antyder,at blodplader direkte bidrog til akut venøs trombose, 16 Men mest eksperimentelle venøs tromboseforskning i det sidste 2 årtier har fokuseret på rollen som leukocyt-og venevæggen.17,18 dette skyldes det klassiske dogme, at den fibrinrige røde koagulationsdannelse i venøs trombose primært drives af koagulationsvejen, mens arteriel trombose menes at være mere blodpladedrevet. Nylige eksperimentelle data ved hjælp af murine modeller antyder imidlertid, at blodpladen er en kritisk komponent i tidlig DVT. For det første forekommer samlingen og kolokaliseringen af koagulationskaskaden på blodpladeoverfladen i sidestilling med endotelet.19 sekund, frigivelse af von Vilbrand faktor tilvejebringer en bro mellem blodplade og endotel. Undersøgelser med von Vilebrand faktor–gen-slettede mus bekræftede nedsat trombusstørrelse, der ikke blev reverseret med eksogen faktor VIII, i en strømningsbegrænset venøs trombosemodel.20 ekstrapolering af data til mennesker er noget begrænset med ethvert dyremodelsystem for human sygdom, herunder delvis eller total stasis DVT-modeller.21 særligt relevant for den aktuelle INSPIRE-undersøgelse er, at der endnu ikke er nogen dyremodeller for tilbagevendende DVT.

patofysiologien af tilbagevendende uprovokeret DVT kan være anderledes end primær DVT. Hvordan? Det er sandsynligt, at venevæggen er beskadiget med den oprindelige trombusfornemmelse, selv hos dem, der fuldt ud lyser deres DVT. Selvom direkte vævshistopatologiske eksempler er sjældne, ændringer i venevæggen efter DVT eksemplificeres fysiologisk ved tilbagesvaling af ventilen og fortykkede og ikke-kompatible venevægge, som sammen kulminerer med posttrombotisk syndrom. Således kan endotelet, der regenereres, efter at trombosen er ryddet, være mere tilbøjelige til at thrombose. Spændende derefter antyder de nuværende kliniske data, at blodpladen kan være mere central for tilbagevendende DVT end primær DVT.

hvordan tager man disse oplysninger og fremsætter aktuelle anbefalinger? Vi foreslår, at for patienter, der har uprovokeret (idiopatisk) VTE og er i høj risiko for gentagelse og normalt har brug for langvarig eller livslang antikoagulation, forbliver de på enten oral VKA eller 1 af NOACs og gennemgår ikke aspirinbehandling (figur). På den anden side, for patienter med uprovokeret VTE og moderat risiko for gentagelse, ville brugen af 1 aspirin om dagen snarere end intet være indikeret. For de patienter med uprovokeret VTE og lav risiko for gentagelse er ingen yderligere behandling indiceret. For patienter med en provokeret VTE er i alt 3 måneders antikoagulation indikeret. Mange spørgsmål forbliver og besvares ikke fra de aktuelle data, herunder følgende:

1. er der en optimal længde af aspirinbehandling hos patienter med uprovokeret VTE og en moderat risiko for gentagelse?

2. bør aspirin anvendes til patienter med uprovokeret VTE og lav risiko for tilbagefald?

3. for patienter med en provokeret VTE, der normalt ikke har brug for langvarig antikoagulation (en patient med en første episode af VTE og en årsag, der er vendt, såsom VTE forbundet med kirurgi eller med brug af orale svangerskabsforebyggende midler), tager 1 aspirin om dagen ved afslutningen af et fuldt antikoagulationsforløb gavnligt?

4. vil andre lægemidler såsom statiner synergisere med aspirin for at reducere forekomsten af tilbagevendende VTE?

5. vil de mere potente antiplatelet theinopyridiner være mere eller mindre effektive end aspirin?

6. fordi patienter med kræft kun repræsenterede en lille del af patienterne og patienter med koronararteriesygdom blev udelukket, hvad er anbefalingerne i disse patientgrupper?

7. endelig vil de aktuelle data om kun lidt >1200 patienter holde op i daglig klinisk brug?

som det er tilfældet med alle gode studier, er der stadig flere spørgsmål, der skal besvares, og er frøene til fremtidige studier.

fodnoter