abstrakt

statiner er den mest ordinerede og effektive medicin til reduktion af lipoproteinkolesterol med lav densitet. Statiner kan også sænke hvilende blodtryk (BP); resultaterne er imidlertid inkonsekvente. Vi forsøgte at afgøre, om den maksimale dosis atorvastatin reducerer hvilende BP og den maksimale systoliske BP (SBP) opnået på en graderet træningsstresstest (GEST) blandt en stor prøve på 419 raske mænd (48%) og kvinder (52%). Forsøgspersoner (419 år) blev dobbeltblindede og randomiseret til 80 mgd-1 atorvastatin () eller placebo () i 6 mo. Blandt den samlede prøve var der ingen forskelle i hvilende BP (SBP, ; diastolisk BP , ; gennemsnitligt arterielt tryk (); eller peak SBP på en GEST ()) over 6 mo, uanset lægemiddelbehandlingsgruppe. Men blandt kvinder på atorvastatin, hvilende SBP/DBP ( mmHg, mmHg, ) og peak SBP på en GEST ( mmHg, ) var lavere versus mænd. Atorvastatin sænkede hvilende BP 3-4 mmHg og peak SBP på en GEST ~7 mmHg mere blandt kvinder end mænd over 6 mo behandling. De inkonsekvente fund vedrørende statins antihypertensive virkninger kan delvist forklares ved ikke at tage højde for kønseffekter.

1. Introduktion

statiner er den mest almindeligt ordinerede og effektive medicin til reduktion af lipoprotein med lav densitet (LDL) kolesterol og følgelig sænkning af hjerte-kar-sygdom (CVD) risiko . Interessant nok kan statiner producere andre nonlipid, pleiotropiske sundhedsmæssige fordele, der yderligere kan sænke CVD-risikoen . For eksempel kan de nedsætte hvilende blodtryk (BP), hvilket kan have en betydelig indvirkning på folkesundheden, fordi hypertension påvirker en ud af tre amerikanske voksne og en milliard mennesker over hele verden og er en vigtig risikofaktor for hjertesygdomme, slagtilfælde, kongestiv hjertesvigt og nyresygdom . Faktisk har en nylig gennemgang vist, at statiner sænker systolisk blodtryk (SBP) op til 8,0 mmHg hos patienter med dyslipidæmi og normal BP; 6,0 mmHg hos patienter uden dyslipidæmi og med hypertension; og 13,7 mmHg hos patienter med dyslipidæmi og hypertension . Imidlertid har andre rapporter rapporteret ingen effekt af statiner på hvilende BP, og resultaterne er således inkonsekvente med hensyn til indflydelsen af statinbehandling på hvilende BP .

disse uoverensstemmelser kan tilskrives en meget lille effekt af statiner på hvilende BP, således at fordelene ved statiner på BP kun kan ses under forhold, hvor BP forstærkes, såsom motion. Selvom en hypertensiv reaktion på motion er forudsigelig for at udvikle fremtidig hypertension og øger CVD-risiko, så vidt vi ved, er effekten af statiner på toppen SBP-respons på en graderet træningstest (GEST) aldrig blevet undersøgt .

derfor var formålet med den aktuelle analyse at undersøge indflydelsen af 80 mg atorvastatin på hvilende BP og det maksimale SBP-respons på en GEST før og efter 6 mo blandt raske mænd og kvinder i alderen fra 20 Til 76 år.

2. Metoder

denne undersøgelse er en del af et større klinisk forsøg, “effekten af statiner på Skeletmuskelfunktion og ydeevne”, hvoraf metoderne tidligere er blevet offentliggjort i detaljer (STOMP; NIH R01HL081893-01a2) . STOMP var den første tilfældigt tildelte, dobbeltblindede undersøgelse designet til at undersøge forekomsten af statininducerede muskelklager, defineret som myalgi, og effekten af statiner på skeletmuskelstyrke og udholdenhed og kardiorespiratorisk kondition blandt raske voksne i hele levetiden .

STOMP undersøgte virkningerne af 80 mg atorvastatin sammenlignet med placebo for 6 mo hos raske voksne i området fra 20 Til 76 år. STOMP-emner blev rekrutteret af avisannonce, lokale flyers, plakater og klasseværelsesmeddelelser på hvert af de tre teststeder. Forud for deltagelse i undersøgelsen blev enkeltpersoner screenet telefonisk og underskrevet et skriftligt informeret samtykke godkendt af de deltagende institutioners institutionelle Gennemgangsudvalg. Sunde mænd og kvinder blev inkluderet, hvis de ikke tidligere var på statin, havde normal skjoldbruskkirtelfunktion, og havde ingen historie med CVD, diabetes, eller kræft inden for det foregående 5 år. Lavdensitetslipoprotein (LDL) – kolesterol var ikke et inklusions – /eksklusionskriterium i hovedundersøgelsen, da mange patienter med CVD eller andre kardiovaskulære risikofaktorer i øjeblikket får statinbehandling uanset deres LDL-værdier ved baseline.

Højde, Vægt, taljeomkreds og fastende blod trukket for at vurdere blodlipider-lipoproteiner blev opnået. Højde og vægt blev målt og derefter brugt til at beregne kropsmasseindeks (BMI) (kg/m2). Hvilende BP og puls blev målt efter en siddende hvileperiode på 5 min af uddannet forskningspersonale. Emner afsluttede derefter en GEST ved hjælp af den modificerede Balke-protokol for at bestemme det maksimale iltforbrug () . Deltagerne blev derefter dobbeltblindede og randomiseret til at modtage 80 mg atorvastatin () eller placebo () og instrueret om at tage to kapsler om natten dagligt i løbet af den næste 6 mo. Forskningspersonale ringede til forsøgspersoner hver anden uge og spurgte om ændringer i medicinbrug, medicinoverholdelse af studiemedicinen og eventuelle symptomer på myalgi. Undersøgelsens lægemiddeloverensstemmelse blev beregnet til 3 og 6 mo via pillekapselantal. Alle undersøgelsesprocedurer (dvs.hvilende BP, fastet blodtrækning og GEST) blev gentaget efter 6 mo lægemiddelbehandling. Analysen af dette substudie omfattede ikke personer, der rapporterede myalgi i hovedundersøgelsen, da de ville have posttestet tidligere end 6 mo.

2.1. Blodlipider

blodprøver blev opnået, og lipider blev målt som tidligere beskrevet . Kort fortalt blev der udtaget prøver før og efter 6 mo lægemiddelbehandling fra den antecubitale vene til analyse af lipid-lipoproteinprofilen (dvs.total kolesterol, LDL-kolesterol, lipoproteinkolesterol med høj densitet (HDL) og triglycerider). LDL-kolesterol blev beregnet ved hjælp af Friedevald-ligningen .

2, 2. Hvilende blodtryk og puls

hvilende BP blev målt efter en 5 min siddende hvile før peak GEST. Emner sad med begge fødder fladt på gulvet, benene krydsede og ryggen understøttet. En uddannet forskningsassistent målt SBP og diastolisk BP (DBP) ved auskultation i højre arm understøttet på hjerteniveau i henhold til standardprocedurer for BP-vurdering . En pulsmåler (Polar Vantage NV HR Monitor, Polar Electro Inc. Målt hvilepuls. Gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) blev beregnet som .

2, 3. Peak kardiopulmonal graderet træningstest

blev bestemt på et løbebånd med en modificeret Balke-protokol . Forsøgspersonerne sad i 5 minutter for at etablere gasækvilibrering, på hvilket tidspunkt en pre-GEST hvilende BP blev målt via auskultation i højre arm. Parvomedics True one 2400 Metabolic Cart (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) blev brugt til åndedrætsanalyse af udløbet ilt og kulsyre til bestemmelse .

emner begyndte peak GEST ved at gå ved en 2 mph på en 0% hældning i 2 minutter. Efter denne opvarmning øgede forskningspersonalet løbebåndshastigheden til et tempo, som emnet kunne opretholde for at gennemføre testen. Løbebåndets hældning steg 1% hvert minut indtil afslutningen af testen. Puls, BP og Borg-skalaen for opfattet anstrengelse blev registreret . Emnet fortsatte med at udøve, indtil de nåede frivillig træthed, eller hvis forskningspersonale måtte stoppe testen af anden grund som tilfældet, hvis emnet følte, at de ikke kunne fortsætte.

2, 4. Peak systolisk blodtryk

toppen SBP opnået på GEST var den højeste SBP registreret 1 min før træningens afslutning. Hvis peak SBP ikke kunne opnås under træning, blev peak SBP opnået inden for 30 sek efter træningsophør. Hvis SBP blev målt 1 min før og umiddelbart efter en GEST, blev sidstnævnte brugt som top SBP. Kun 49 forsøgspersoner havde SBP-målinger opnået før og efter undersøgelsen på grund af overdreven bevægelse ved maksimal træning. Disse emner tjener som underprøve til at undersøge indflydelsen af statiner på toppen SBP respons på en GEST.

2, 5. Statistisk analyse

forskelle i baseline karakteristika mellem placebo og atorvastatin grupper blev vurderet med en 1-vejs variansanalyse (ANOVA) med signifikans sæt . Data rapporteres som middelværdi-standardfejl i middelværdien (sem). Uafhængige prøver-test blev brugt til at sammenligne baseline-karakteristika mellem mænd og kvinder af atorvastatin-og placebogrupper. Bivariate korrelationer blev kørt for at teste for signifikante forhold mellem ændringer i LDL-kolesterol og ændringer i hvile og top SBP. Gentagen måleanalyse af kovarians (ANCOVA) testet mellemgruppeforskelle i ændringen af hvilende BP og peak SBP på en GEST ved 6 mo fra baseline med køn, menopausal status og BP-medicinbrug som faste faktorer og alder, BMI og som kovariater. Lægemiddelkønsinteraktioner blev analyseret ved anvendelse af ANCOVA med Bonferroni-korrektion. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af statistisk pakke til samfundsvidenskab (SPSS) 14.0 program til vinduer (SPSS Inc, Chicago, IL).

3. Resultater

den samlede prøve til denne analyse () omfattede raske mænd () og kvinder (), der i gennemsnit var middelaldrende og overvægtige og havde optimal hvilende BP, over optimalt LDL-kolesterol, ønskeligt total kolesterol og normale triglyceridniveauer (tabel 1 og 2). Kardiorespiratoriske fitnessniveauer varierede fra fattige (kvinder) til retfærdige (mænd) sammenlignet med aldersmatchede normative værdier (tabel 1) . Mænd havde et større BMI, triglyceridniveauer, og lavere HDL-kolesterolniveauer end kvinder (alle) (Tabel 1). Hvilende SBP (), DBP (), MAP () og peak SBP på en GEST () var også højere blandt mænd sammenlignet med kvinder (tabel 2 og 3). Kvinder, der blev tildelt atorvastatingruppen, havde en højere hvilende DBP () end kvinder, der blev tildelt placebogruppen (tabel 2). Blandt den samlede prøve blev 19 mænd (53%) og kvinder (47%) ordineret antihypertensive medicin.

3.1. Hvilende blodtryk

blandt den samlede prøve var ændringen i hvilende SBP (), DBP () og MAP () ikke forskellig fra baseline over 6 mo behandling mellem grupperne (tabel 2). Der var imidlertid signifikante virkninger af lægemiddelkønsinteraktion for hvile SBP () og DBP (). Kvinder på atorvastatin reducerede hvilende SBP () og DBP () fra baseline over 6 mo af lægemiddelbehandling (tabel 2), mens ændringen i BP ikke var forskellig blandt mænd på atorvastatin (). Disse kønsafhængige atorvastatin BP-virkninger var imidlertid ikke forskellige fra placebo (SBP, ; DBP, ).

3.2. Peak systolisk blodtryk

blandt den samlede prøve var peak SBP-respons på en GEST ikke forskellig i løbet af 6 mo behandling, uanset lægemiddelgruppe () (tabel 3). Der var imidlertid signifikante virkninger på lægemiddelkønsinteraktion (). Blandt kvinder, der fik atorvastatin, faldt den maksimale SBP på en GEST fra baseline over 6 mo mellem grupperne (), men var ikke forskellig blandt kvinder, der fik placebo () (tabel 3).

3, 3. Lipid-Lipoproteinprofil og Blodtrykskorrelationer

Over 6 mo lægemiddelbehandling, LDL− kolesterol (−mgdL− 1), total cholesterol (−mgdL−1) og triglyceridniveauer (-28,3 3,1 mgdL-1) faldt blandt den samlede prøve-og atorvastatingruppe (), men ikke placebogruppen (). Over 6 mo af lægemiddelbehandling var der ingen signifikante sammenhænge mellem ændringerne af nogen komponent i lipid-lipoproteinprofilen og hvile eller ændringen i SBP, DBP, MAP og det maksimale SBP-respons på en GEST blandt den samlede prøve eller efter lægemiddelgruppe (alle ). Over 6 mo lægemiddelbehandling var der en svag, men signifikant sammenhæng mellem ændringen i hvilende DBP og triglyceridniveauer (,) blandt atorvastatingruppen.

4. Diskussion

formålet med denne undersøgelse var at bestemme, om den maksimale dosis atorvastatin anvendt til behandling af dyslipidæmi reducerer hvilende BP og toppen SBP opnået på en GEST. Blandt den samlede prøve var der ingen signifikante forskelle i hvile BP, MAP eller peak SBP på en GEST over 6 mo, uanset lægemiddelbehandlingsgruppe. Imidlertid sænkede atorvastatin hvilende BP 3-4 mmHg og peak SBP på en GEST ~7 mmHg mere blandt kvinder end mænd over 6 mo behandling. Disse resultater antyder, at den pleiotropiske virkning af statiner kan være kønsafhængig, og at tidligere uoverensstemmelser i litteraturen vedrørende statiner og BP delvis kan tilskrives disse kønsforskelle.

de mekanismer, hvormed statiner kan reducere BP, er blevet rapporteret at involvere renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS), endotel-salpetersyre (eNOS) og det sympatiske nervesystem (SNS) . For eksempel er hypercholesterolæmi forbundet med overekspression af AT1-receptoren, hvilket øger BP . Statiner kan reducere BP ved at nedregulere AT1-receptorekspression, mens de øger AT2-receptoraktiviteten. På samme måde øger statiner biotilgængeligheden af vasodilator-salpetersyre , reducerer vasokonstriktorendothelin-1 (et-1) ekspression og reducerer sympatisk nerveaktivitet, alle gunstige vaskulære ændringer , der kan tjene til at reducere BP efter statinbehandling.

de kønsspecifikke virkninger af statiner på BP kan tilskrives indflydelsen af østrogen på veje nævnt ovenfor, såsom statins handlinger inden for RAAS . Østrogen er kendt for at nedregulere angiotensin-konvertering og AT1 receptor, sænke BP . Nedregulering af AT1-receptoren kan også aktivere AT2-receptoren, hvilket fremmer ingen frigivelse og forbedrer endotelfunktionen . Derfor synes det muligt, at synergistiske handlinger af statiner og østrogen for at fremme vasodilatation via deres modregulerende handlinger på RAAS AT1-og AT2-receptorer kan forklare den lavere BP, vi observerede både i hvile og under maksimal træning blandt kvinder på atorvastatin, men ikke mænd. Tilsvarende påvirker østrogen også kontrol af BP gennem det autonome nervesystem ved at sprænge det vaskulære respons på SNS-stimuli via adrenerg receptorbuffer . Præmenopausale kvinder har mindre LARP-adrenerg receptor kontrol af hvilende BP og større larp2-adrenerge receptor-medieret vasodilatation end mænd . Dette kunne også forklare kønsafhængige virkninger af både hvile og peak øvelse BP-sænkende virkninger af atorvastatin, selvom vi advarer om, at det lille antal patienter med en top SBP på en GEST () i den nuværende analyse berettiger forsigtig fortolkning af disse data. Desuden var menopausal status på tidspunktet for tilmelding ikke en signifikant faktor i denne undersøgelse.

der er flere begrænsninger for understudiet. For det første består denne undersøgelse af en post hoc-analyse af det større STOMP-forsøg og blev således ikke oprindeligt drevet til at undersøge hvilende BP eller det maksimale SBP-respons på en GEST som vigtige resultater. Men med 200 patienter på atorvastatin og en effekt på 0,80 blev vi drevet til at opdage en forskel på 0,3 mmHg i hvile eller peak SBP på en GEST ved en alfa på 0,05, hvilket tyder på, at negative fund hos mænd og den samlede prøve ikke skyldtes type II statistisk fejl. Vi reducerede også variabiliteten i BP-responsen ved at undersøge effekten af en enkelt, maksimal daglig dosis atorvastatin (80 mg) for 6 mo versus placebo med meget streng BP-vurdering udført i en laboratorieindstilling både i hvile og ved maksimal træning . Tidligere undersøgelser anvendte statiner af forskellige doser og typer og mindre strenge vurderinger af BP, hvilket også kan bidrage til heterogenitet i den offentliggjorte litteratur vedrørende statins indflydelse på BP. For det andet manglede vi nøglemålinger af biomarkører, der muligvis kunne forklare vores fund (dvs., angiotensin II, aldosteron, NO, et-1 og østrogen); derfor er de foreslåede mekanismer rent spekulative. Tredje, rubrikken, der blev brugt til at bestemme toppen SBP på en GEST, gav 49 deltagere i den samlede prøve, og disse fund er således foreløbige og berettiger til yderligere undersøgelse. Endelig, selvom vi ikke opdagede kolesterolafhængige virkninger af statiner på BP, er manglen på korrelation ikke stærk nok til at udelukke denne potentielle mekanisme. Dette skyldes sandsynligvis, at LDL-kolesterol ikke var et inklusions – /eksklusionskriterium i hovedundersøgelsen. I betragtning af at forsøgspersonerne var sunde og sandsynligvis ikke ville modtage statinbehandling, er disse resultater muligvis ikke repræsentative for denne population. Imidlertid modtager mange patienter med CVD eller andre CVD-risikofaktorer i øjeblikket statinbehandling uanset BP-og LDL-niveauer.

statiner er den mest ordinerede medicin i verden, mens hypertension påvirker en milliard mennesker over hele verden . I betragtning af at hyperlipidæmi og hypertension ofte eksisterer sammen , er effektiviteten af statiner som en enkelt farmakologisk intervention for at reducere både kolesterol og BP klinisk spændende. Brug af statiner som monoterapi til behandling af sameksisterende tilstande kan gavne nogle populationer ved at reducere patientomkostninger og potentielle bivirkninger samt forbedre lægemiddeladhæsion . Vores fund understøtter den ikke-lipide, pleiotropiske sundhedsfordel ved statiner til hvile BP og det maksimale SBP-respons på en GEST, især blandt kvinder. Imidlertid er der behov for yderligere undersøgelse med et randomiseret kontrolleret forsøg, der med vilje er designet til at bestemme statins indflydelse på BP blandt mænd og kvinder med hypertension for at bekræfte de kønsafhængige virkninger, vi observerede.

interessekonflikt

Dr. Paul Thompson er også konsulent for Astrasenica International, Merck & Company, Inc. Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals og Genomas og er medlem af speaker ‘ s bureau for Merck & Company, Inc., PF, Inc. Det er et af de mest populære områder i verden. Dr. Beth Taylor modtog et honorarium fra Amgen Pharmaceuticals til konsultationstjenester for statin safety monitoring board. Alle de andre forfattere har ingen anden interessekonflikt.

anerkendelser

forfatterne anerkender taknemmeligt forskningsbistanden fra Hartford Hospital, University of Connecticut og University of Massachusetts og den økonomiske støtte fra NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01a2 (P. Thompson)). Priscilla Clarkson død.