Patofysiologi af DIC

abnormiteter i det hæmostatiske system hos patienter med DIC skyldes summen af vektorer til hyperkoagulation og hyperfibrinolyse (Figur 1). Når vektoren for hyperfibrinolyse er bemærkelsesværdig og dominerende, er blødning det primære symptom; denne type kaldes blødningstypen eller hyperfibrinolyseovervejelsestypen af DIC. Denne form for DIC ses ofte hos patienter med leukæmi, såsom akut promyelocytisk leukæmi (APL), obstetriske sygdomme eller aortaaneurismer . På den anden side, når vektoren til hyperkoagulation er bemærkelsesværdig og dominerende, er organsvigt det vigtigste symptom; denne type DIC kaldes organsvigt type, hyperkoagulation overvægt type eller hypofibrinolyse type DIC. Denne form for DIC observeres ofte hos patienter med infektion, især sepsis. En stigning i niveauet af plasminogenaktivatorinhibitor i (PAI-i) induceret af markant forøgede niveauer af cytokiner og lipopolysaccharid (LPS) i blodet er rapporteret til en årsag til hypofibrinolyse. Desuden er neutrofile ekstracellulære fælder (net) , der frigiver DNA med histon, neutrofil elastase og cathepsin G for at fange og dræbe patogener, til stede hos patienter med sepsis. Histoner fremmer apoptosen af vaskulære endotelceller og blodpladeaggregering , mens neutrofil elastase og cathepsin G nedbryder vævsfaktorvejsinhibitor (TFPI) for at fremme dannelse af thrombus . Desuden udsendes høj mobilitetsgruppe boks 1 (HMGB-1) fra skadede og døde celler for at forbedre den inflammatoriske reaktion.

blødning, organsvigt, massiv blødning og ikke-symptomatiske typer DIC.

når begge vektorer til hyperkoagulation og hyperfibrinolyse er bemærkelsesværdige og stærke, forekommer der større blødninger efterfulgt af død, hvis en tilstrækkelig mængde blod ikke transfunderes; denne type DIC kaldes den massive blødning eller konsumtive type DIC. Denne form for DIC observeres hos patienter, der udviser større blødninger efter større operationer eller hos dem med obstetriske sygdomme.

når begge vektorer er svage, er der næsten ingen kliniske symptomer, selvom der observeres abnormiteter i kliniske laboratorieundersøgelser; denne type DIC kaldes den ikke-symptomatiske type DIC eller præ-DIC . I en retrospektiv undersøgelse blev behandlingen af præ-DIC rapporteret at være effektiv. Diagnosen og behandlingen af de fire typer DIC er forskellige . Desuden kompliceres diagnosen og behandlingen af DIC af, at typerne af DIC kan skifte eller ændre sig. Patienter med DIC forårsaget af sepsis (organsvigt type), hæmatologisk malignitet eller obstetrik (blødningstype) kan behandles med succes for DIC, mens DIC forbundet med fast kræft muligvis ikke reagerer på standardbehandlinger . Da DIC forbundet med faste kræftformer adskiller sig fra de ovennævnte fire typer DIC, skal det analyseres separat.

diagnose af DIC

scoringssystem

forskellige underliggende kliniske tilstande kan have en effekt på de laboratorieparametre, der normalt opnås til diagnosticering af DIC, såsom globale koagulationstest, blodpladetælling, protrombintid (PT) og fibrinogen -, fibrinogen-og fibrinnedbrydningsprodukter (FDPs). For at lette den diagnostiske proces til påvisning af DIC anbefales brugen af et scoringssystem i hver af de fire forskellige retningslinjer . Tre forskellige diagnostiske kriterier , der indeholder lignende globale koagulationstest, er blevet fastlagt af ISTH/SSC , det japanske ministerium for sundhed, arbejdskraft og velfærd (JMHL) og den japanske sammenslutning af akut medicin (JAAM) . Det er vigtigt, at du er opmærksom på, at der ikke er nogen risiko for at udvikle sygdommen . ISTH åbenlys DIC-score er nyttig og specifik til diagnosticering af DIC på grund af infektive og ikke-infektiøse etiologier . JAAM-scoren er følsom til påvisning af septisk DIC og er korreleret med ISTH-og JMHLV-score og sygdomsresultat . En prospektiv undersøgelse i Japan rapporterede ingen signifikante forskelle i oddsforholdet for at forudsige DIC-resultater blandt disse tre diagnostiske kriterier , hvilket antyder, at identifikation af molekylære hæmostatiske markører og ændringer af globale koagulationstest er påkrævet ud over anvendelsen af scoringssystemer. Brugen af en kombination af tests gentaget over tid hos patienter med mistanke om DIC kan i de fleste tilfælde bruges til at diagnosticere lidelsen med rimelig sikkerhed . En skabelon til et ikke-åbenlyst-DIC-scoringssystem, inklusive globale koagulationstest, ændringer i globale koagulationstest såvel som hæmostatiske molekylære markører, er blevet foreslået .DIC ‘ s blødningstype kan let diagnosticeres ved hjælp af ISTH overt-DIC-og JMHLV-kriterierne, mens organsvigt-typen af DIC diagnosticeres i henhold til Jaam-diagnostiske kriterier . Den massive blødning (forbrug) type DIC kan diagnosticeres ved hjælp af et af de tre diagnostiske kriterier ; det er imidlertid vanskeligt at diagnosticere den ikke-symptomatiske type DIC ved hjælp af disse kriterier. Anvendelsen af hæmostatiske molekylære markører er nødvendig for at diagnosticere den ikke-symptomatiske type DIC.

laboratorieundersøgelser

globale koagulationstest giver vigtig dokumentation for graden af koagulationsfaktoraktivering og forbrug. 50% af patienterne med DIC på et eller andet tidspunkt i løbet af deres kliniske forløb , observeres abnormiteter ofte hos patienter med leversygdom eller vitamin K-mangel. En reduktion i blodpladetallet eller en klar nedadgående tendens i efterfølgende målinger er et følsomt tegn på DIC , skønt dette mønster også observeres hos patienter med knoglemarvsforstyrrelser. Et reduceret fibrinogenniveau er en værdifuld indikator for en diagnose af DIC på grund af leukæmi eller obstetriske sygdomme; det observeres dog ikke hos de fleste septiske DIC-patienter . Forhøjede fibrinrelaterede markører (FRMs), såsom FDP , D-dimer eller opløseligt fibrin (SF), afspejler fibrindannelse. SF-assays tilbyder teoretiske fordele ved påvisning af DIC, hvilket afspejler virkningerne af thrombin på fibrinogen, selvom halveringstiden er kort. Det er vigtigt at overveje, at mange tilstande, såsom traumer, nylig operation, blødning eller venøs tromboembolisme (VTE), er forbundet med forhøjet FRMs. Reduktioner i niveauerne af naturlige antikoagulantia, såsom antithrombin (at) og protein C, er almindelige hos patienter med DIC. Selvom måling af at-aktiviteten er nyttig til opnåelse af den fulde effekt af heparin , kan denne parameter ikke hurtigt og nemt måles på alle hospitaler. Disse aktiviteter er korreleret med leverfunktionen og/eller koncentrationen af albumin. En reduceret adamts13 (en disintegrinlignende og metalloproteinase med thrombospondin type 1 motiver 13) aktivitet og forhøjede opløselige thrombomodulin (TM), PAI-i og von Villebrand faktor propeptidniveauer observeres ofte hos patienter med DIC og har vist sig at have prognostisk betydning . Den bifasiske bølgeform af den aktiverede partielle thromboplastintid (APTT) har vist sig at være forbundet med DIC og ser ud til at have en positiv forudsigelsesværdi for sygdommen . Selvom der er rapporteret om mange attraktive markører for DIC, kan ingen enkelt markør bruges til at diagnosticere DIC alene (tabel 2). Derfor anbefaler ovenstående fire retningslinjer, at DIC ikke kunne diagnosticeres i henhold til niveauet for en enkelt markør, men snarere baseret på kombinationen af laboratoriemarkører. Blandt de fire typer DIC, PT, fibrinogen og blodplader er vigtige parametre til diagnosticering af den massive blødningstype DIC, mens fibrinogen, FDP og plasmin-plasmininhibitorkompleks (PPIC) er vigtige for at detektere blødningstypen DIC. I mellemtiden er blodplader, PT og AT vigtige for diagnosticering af organsvigt type DICand hæmostatiske molekylære markører, såsom SF og thrombin-at-komplekset, er vigtige for diagnosticering af den ikke-symptomatiske type DIC.

behandling af DIC

behandling af den underliggende sygdom

hjørnestenen i DIC-behandling giver behandling for de underliggende lidelser, såsom administration af antibiotika eller kirurgisk dræning hos patienter med infektionssygdomme og kræftlægemidler eller kirurgi hos patienter med ondartede sygdomme. Alle fire retningslinjer er enige om dette punkt, skønt der ikke er noget bevis af høj kvalitet for effektiviteten af behandling af den underliggende lidelse hos DIC-patienter. DIC forsvinder spontant i mange tilfælde, når den underliggende lidelse håndteres korrekt og forbedres. Imidlertid kræver nogle tilfælde yderligere understøttende behandling specifikt rettet mod abnormiteter i koagulationssystemet. Et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) af brugen af all-trans retinsyre (atra) sammenlignet med konventionel kemoterapi hos patienter med APL viste, at dødeligheden var signifikant lavere i atra-gruppen . ATRA udøver differentielle virkninger på APL-progression såvel som antikoagulerende og antifibrinolytiske virkninger . Tilsvarende har flere RCT ‘ er til behandling af sepsis og DIC vist parallelle forbedringer i koagulationsforstyrrelse og DIC, skønt dataene ikke altid har været konkordante. Behandling af den underliggende lidelse er først nødvendig hos patienter med blødning, organsvigt og ikke-symptomatiske typer DIC, mens blodtransfusioner er nødvendige hos patienter med den massive blødningstype DIC (tabel 3).

blodtransfusion

markant lave niveauer af blodplader og koagulationsfaktorer, især fibrinogen, kan øge risikoen for blødning. Ovenstående fire retningslinjer anbefalede administration af blodpladekoncentrat (PC) og friskfrosset plasma (FFP) til DIC-patienter med aktiv blødning eller dem med høj risiko for blødning, der kræver invasive procedurer, uden bevis af høj kvalitet. Tærsklen for transfusion af blodplader afhænger af DIC-patientens kliniske tilstand. Generelt administreres PC til DIC-patienter med aktiv blødning og et blodpladeantal på liter 50 109/l. en meget lavere tærskel på 10 til 20 liter 109/l vedtages hos ikke-blødende patienter, der udvikler diabetes efter kemoterapi. PC kan administreres på højere niveauer hos patienter, der opfattes at have en høj risiko for blødning baseret på andre kliniske eller laboratoriefunktioner . Transfusion af PC eller FFP udføres normalt hos patienter med de massive blødninger eller blødningstyper af DIC. Det er nødvendigt at anvende store mængder plasma for at korrigere koagulationsdefekter forbundet med en langvarig APTT eller PT (større end 1,5 gange den normale værdi) eller nedsat fibrinogenniveau (mindre end 1,5 g/dl). En initialdosis på 15 ml/kg FFP anbefales klinisk og administreres normalt. Da konsekvenserne af volumenoverbelastning skal overvejes i denne sammenhæng, kan mindre mængder protrombinkomplekskoncentrat være nyttige i denne indstilling. Da specifikke mangler i fibrinogen forbundet med den massive blødningstype DIC kan korrigeres ved indgivelse af oprensede fibrinogenkoncentrater eller kryopræcipitat, anbefalede tre af retningslinjerne disse behandlinger (tabel 3). Responsen på blodkomponentbehandling skal overvåges både klinisk og med gentagne vurderinger af blodpladetallet og koagulationsparametrene efter administration af disse komponenter. Effekten og sikkerheden af rekombinant faktor VIIa hos DIC-patienter med livstruende blødning er ukendt, og denne behandling skal anvendes med forsigtighed eller som en del af et klinisk forsøg.

Heparin

selvom administration af antikoagulantbehandling er en rationel tilgang baseret på forestillingen om, at DIC er kendetegnet ved omfattende aktivering af koagulation, er der flere forskelle i anbefalingerne til brug af heparin hos DIC-patienter mellem de fire retningslinjer (tabel 1) . Terapeutiske doser af heparin bør overvejes i tilfælde af DIC, hvor trombose dominerer. En lille RCT viste , at heparin med lav molekylvægt er bedre end ufraktioneret heparin (UFH) til behandling af DIC, hvilket antyder, at brugen af LMVH foretrækkes frem for UFH i disse tilfælde. Niveauet af inhibering opnået med lmvh er højere for aktiveret koagulationsfaktor KSA (KSA) end for thrombin. Patienter med DIC har høj risiko for VTE-hændelser, og administration af VTE-profylakse ved hjælp af UFH, LMVH og/eller mekaniske metoder er blevet standard for pleje hos patienter med DIC . Selvom eksperimentelle undersøgelser har vist , at heparin i det mindste delvist kan hæmme aktiveringen af koagulation i indstillingen af DIC, er der ingen RCT ‘ er, der viser, at brugen af heparin til patienter med DIC resulterer i forbedringer i klinisk relevante resultater. Et nyligt stort forsøg med patienter med svær sepsis viste en ikke-signifikant fordel ved lavdosis heparin ved 28-dages dødelighed og understregede vigtigheden af ikke at afbryde heparinbehandling hos patienter med DIC og unormale koagulationsparametre . I mellemtiden er dødeligheden på 28 dage lavere i placebogrupper behandlet med heparin end i placebogrupper uden heparin ifølge underklasseanalyser af RCT af svær sepsis . Selvom det ikke er let hurtigt at måle AT-niveauet på alle hospitaler for at afgøre, om der skal administreres akut heparinbehandling, er måling af denne parameter nyttig til opnåelse af den fulde effekt af heparin. Administration af heparin anbefales ikke til patienter med blødning eller massiv blødningstype DIC på grund af den øgede risiko for blødning, skønt det anbefales til dem med den ikke-symptomatiske type DIC for at forhindre indtræden af dyb venetrombose (DVT) (tabel 3).

Anti-KSA-midler

både Fondaparinuks-og danaparoidnatrium-KS aktiveres specifikt for at hæmme KSA. Behandling med Fondaparinuks anbefales til profylakse af DVT efter ortopædkirurgi; der er dog kun få beviser til støtte for dets anvendelse hos kritisk syge patienter og dem med anden type DIC. Danaparoid natriumkrus anvendes til behandling af DIC i Japan, selvom ingen RCT ‘ er har vist nogen reduktion i dødelighed eller opløsningshastigheden af DIC. Der er betydelige beviser for brugen af disse lægemidler som profylakse for DVT ; der er dog kun få beviser for brugen af disse midler til patienter med DIC, og de anbefales ikke til dem med blødning eller massiv blødningstype DIC (tabel 3). Disse lægemidler anbefales heller ikke til patienter med nyresvigt.

syntetiske proteasehæmmere

syntetiske proteasehæmmere, som f.eks. Gabeksatmesilat-og nafamostat -, udviser multiple funktioner, herunder antagonistiske virkninger på kinin / kallikrein-systemet, fibrinolyse, komplementsystemet og koagulationssystemet. Der er dog ingen RCT ‘ er, der viser nogen reduktioner i dødelighed eller forbedringer i opløsningshastigheden af DIC. Da disse lægemidler har milde antikoagulerende og antifibrinolytiske virkninger, bruges de ofte til patienter med blødning, massiv blødning og ikke-symptomatiske typer DIC (tabel 3).

naturlig proteasehæmmer

anvendelsen af midler, der er i stand til at genoprette dysfunktionelle antikoagulantveje hos patienter med DIC, er blevet undersøgt grundigt. Selvom der er mange RCT ‘er hos klinisk syge patienter, er næsten alle RCT’ er blevet udført hos patienter med sepsis, med få RCT ‘ er af patienter med DIC, hvilket antyder, at BCSH og SISET bestemte deres anbefalinger til DIC-behandling baseret på undersøgelser af sepsis, ikke DIC.at og heparin/heparinoid-komplekset hæmmer primært HSA og thrombin, mens APC/TM-systemet hæmmer thrombin, FVa og FVIIIa (figur 2). Hver af de fire retningslinjer indeholder forskellige anbefalinger vedrørende brugen af antikoagulantfaktorkoncentrater (tabel 1). En storstilet multicenter RCT, der direkte vurderede virkningerne af at-koncentrat på dødelighed hos patienter med svær sepsis, viste ingen signifikante reduktioner hos dem, der blev behandlet med at-koncentrat . Interessant nok viste undergruppen af patienter med DIC, og som ikke modtog heparin, en bemærkelsesværdig overlevelsesfordel ; dette fund kræver imidlertid potentiel Validering. I en prospektiv multicenterundersøgelse var effekten af AT højere i gruppen på 3.000 enheder/dag end i gruppen på 1.500 enheder/dag .

regulering af koagulationssystemet.

den kliniske effekt af rekombinant humant aktiveret protein C (rhAPC) hos patienter med svær sepsis blev påvist i en stor RCT , skønt et prospektivt forsøg med septiske patienter med relativt lav sygdomsgrad ikke viste nogen fordele ved rhAPC-behandling . Tilbagetrækning af rhAPC fra sepsisbehandlingsregimer blev foreslået, efter at en RCT af septisk chok ikke viste nogen fordele . I mellemtiden forbedrede behandling med plasmaafledt APC resultaterne i en lille RCT i Japan; lægemidlet er imidlertid ikke godkendt til behandling af DIC. Der er ingen nyttige RCT ‘ er til administration af protein C-koncentrat til behandling af sepsis eller DIC.

en RCT, der sammenlignede behandling med rhTM med UFH, viste, at rhTM-terapi signifikant øgede opløsningshastigheden af DIC, selvom dødeligheden ikke var signifikant nedsat. I en anden undersøgelse af DIC reducerede behandling med rhTM relativt dødelighed og reducerede signifikant sværhedsgraden af organsvigt sammenlignet med placebo . En anden RCT af svær sepsis viste, at administrationen af rhTM havde tendens til at forbedre dødeligheden .

administration af AT, rhTM eller APC kan overvejes hos DIC-patienter. Yderligere prospektive beviser fra RCT ‘ er, der bekræfter en fordel, er påkrævet . Behandling med at og rhTM anbefales til patienter med organsvigt type DIC (tabel 3).

antifibrinolytisk behandling

antifibrinolytiske midler er effektive til behandling af blødning, selvom brugen af disse lægemidler til patienter med organsvigt eller ikke-symptomatisk type DIC generelt ikke anbefales . Der kan gøres en undtagelse hos dem med blødning eller større blødningstype DIC. De fire retningslinjer udviser visse forskelle i disse anbefalinger (tabel 1). En undersøgelse af APL viste en gavnlig virkning af antifibrinolytiske midler i denne situation ; imidlertid er tilfælde kompliceret med alvorlig trombose på grund af den kombinerede anvendelse af atra og traneksaminsyre blevet dokumenteret . En nylig RCT viste, at behandling med traneksaminsyre signifikant reducerer dødeligheden hos patienter med traumer. Indgivelsen af antifibrinolytiske midler i disse tilfælde skal forekomme i den tidlige behandlingsperiode, før niveauerne af PAI-1 og andre endogene antifibrinolytika bliver forhøjede.