In den USA treten jedes Jahr mehr als 700 000 Schlaganfälle auf.1 Demenz ist ein häufiges Ergebnis nach Schlaganfall2-10 und erhöht die Wahrscheinlichkeit einer langfristigen Behinderung und Mortalität.11-14 ältere Erwachsene (Alter älter als 65 Jahre), die das größte Schlaganfallrisiko haben, haben auch ein hohes Demenzrisiko ohne Schlaganfall.15 Es ist unklar, ob dieselben Faktoren, die zum Demenzrisiko bei Menschen ohne vorherigen Schlaganfall beitragen, auch das Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung bei Menschen mit Schlaganfall erhöhen.

Die Inzidenz und Determinanten der vaskulären Demenz (VaD) wurden in einer populationsbasierten Kohorte untersucht.6,16 Die meisten früheren Studien, in denen Probanden mit und ohne Schlaganfall direkt verglichen wurden, verwendeten jedoch Kohorten im Krankenhaus.4,5,8,10,17-19 Zwei signifikante Nachteile dieser Studien sind das Potenzial für Referral Bias und die Unfähigkeit, bereits bestehende Demenz zuverlässig auszuschließen. Die populationsbasierte Framingham-Kohorte wird seit 1950 kontinuierlich auf Schlaganfall und seit 1975 auf Demenz überwacht. Fast alle Patienten mit Schlaganfall wurden einer frühen und periodischen neurologischen und neuropsychologischen Untersuchung unterzogen. Darüber hinaus liegen für alle Probanden alle zwei Jahre Daten zu kardiovaskulären Risikofaktoren vor. Daher eignet sich die Framingham-Kohorte gut, um Häufigkeit, Muster und Determinanten von Demenz nach Schlaganfall prospektiv zu untersuchen und mit Risikofaktoren für Demenz ohne Schlaganfall zu vergleichen.

Themen und Methoden

Wir verwendeten ein verschachteltes Fall-Kontroll-Studiendesign, um systematisch Teilnehmer aus der ursprünglichen Kohorte der Framingham-Studie zu untersuchen, von denen dokumentiert wurde, dass sie im Januar 1982 schlaganfall- und demenzfrei waren Entwicklung von Demenz nach ihren ersten oder nachfolgenden Schlaganfällen. Wir verglichen ihr Demenzrisiko mit dem von alters- und geschlechtsangepassten demenzfreien und schlaganfallfreien Probanden, die als Kontrollen ausgewählt wurden. Dieses Studiendesign ermöglichte einen direkten Vergleich der Risikofaktoren für Demenz zwischen Probanden, die einen früheren Schlaganfall erlitten hatten, und solchen, die dies nicht getan hatten.

Probanden

Die ursprüngliche Kohorte der Framingham-Studie bestand aus 5209 Erwachsenen (2336 Männer), die 1948 eingeschrieben waren. Die Dokumentation des kognitiven Status wurde 1975 (Untersuchungszyklus 14) mit einer Batterie neuropsychologischer Tests eingeleitet und eine demenzfreie Inception-Kohorte definiert.15 Am 1. Januar 1982 lebten insgesamt 3082 Teilnehmer, von denen 2262 in die demenzfreie Kohorte aufgenommen wurden und auch als schlaganfallfrei bekannt waren. Sowohl Fälle als auch Kontrollen wurden aus dieser Population gezogen.

Zwischen dem 1. Januar 1982 und dem 31. Dezember 2001 (ein 20-jähriger Studienzeitraum) hatten 321 Probanden mindestens 1 Schlaganfall. Wir identifizierten als „Fälle“ 217 Probanden, die die folgenden Eintrittskriterien erfüllten: Sie erlitten ihren ersten Schlaganfall vor dem 95. Lebensjahr, waren zu diesem Zeitpunkt demenzfrei, überlebten den Schlaganfall und standen 6 Monate nach dem Indexschlag zur Auswertung zur Verfügung. Wir haben insgesamt 104 Probanden ausgeschlossen: Bei 9 wurde vor ihrem Schlaganfall Demenz diagnostiziert, 61 starben im ersten Monat nach dem Schlaganfall, 28 hatten nach 6 Monaten keine kognitive Nachuntersuchung und 6 waren zum Zeitpunkt ihres ersten Schlaganfalls mindestens 95 Jahre alt.Jedem Fall wurden zufällig 5 alters- und geschlechtsangepasste Kontrollen zugewiesen, die am Leben, schlaganfallfrei und demenzfrei sein mussten, mit mindestens 6 Monaten Follow-up nach dem Datum des Schlaganfalls in ihrem zugewiesenen Fall. Der Altersabgleich wurde innerhalb durchgeführt 1 Jahr. Fünf der 217 Fälle konnten nicht den erforderlichen 5 Kontrollen zugeordnet werden und wurden ausgeschlossen. Somit hatte unsere endgültige Studienstichprobe 212 Schlaganfallfälle (66% der ursprünglichen 321) und 1060 Kontrollen. Die Studienverfahren wurden vom Institutional Review Board der Boston University genehmigt und von allen Probanden wurde eine Einverständniserklärung eingeholt.

Erkennung und Diagnose von Demenz

Fälle und Kontrollen wurden bis zur Entwicklung der Demenz, bis zu ihrem Tod oder bis zu ihrer letzten Bewertung innerhalb des Studienzeitraums (bis zu 10 Jahre nach dem Index) verfolgt Schlaganfall oder Dezember 2001, je nachdem, was zuerst kam). Seit 1982 wird bei jeder zweijährigen Prüfung die Folstein Mini-Mental Status Examination (MMSE)20 durchgeführt. Personen, die unter einem bildungsbereinigten Grenzwert für den MMSE lagen oder einen Rückgang des MMSE-Scores um ≥3 Punkte aufwiesen, wurden von einem Neurologen und einem Neuropsychologen weiter bewertet. Die klinische Diagnose von Demenz, Art und Zeitpunkt des Auftretens wurde dann von einem Review-Panel bestimmt. Die Framingham-Kriterien für Demenz entsprechen den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Volume IV (DSM-IV), die eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses und in mindestens 1 anderen Bereich der kognitiven Funktion sowie eine dokumentierte funktionelle Behinderung erfordern.21 Darüber hinaus verlangen die Framingham-Kriterien, dass der Schweregrad der Demenz auf der klinischen Demenz-Bewertungsskala ≥1 ist22 und dass die Probanden über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten eine anhaltende kognitive Beeinträchtigung aufweisen. Demenz-Typ wurde kategorisiert als wahrscheinliche vaskuläre Demenz (Alzheimer-Krankheit Diagnose- und Behandlungszentren Kriterien),23 wahrscheinliche Alzheimer-Demenz (Nationales Institut für neurologische und kommunikative Störungen und Alzheimer-Krankheit und verwandte Störungen Assoziationskriterien)24 oder als gemischte Demenz (kombinierte VaD und AD). Um Demenz bei testbaren aphasischen Patienten zu diagnostizieren, war eine Beeinträchtigung des nonverbalen Gedächtnisses erforderlich.

Definition unabhängiger Variablen

Das Alter wurde bei jüngeren als 80 Jahren oder 80 Jahren und älter und der Bildungsstatus auf der Ebene des Abiturs dichotomisiert. Der Schlaganfall wurde als fokales neurologisches Defizit mit akutem Beginn definiert, das >24 Stunden anhielt. Details zur Schlaganfallüberwachung und zum Protokoll zur Bestimmung der endgültigen Diagnose, des Typs, der Lokalisation und des Schweregrads des Schlaganfalls wurden an anderer Stelle veröffentlicht.25 Ein ischämischer Hirninfarkt wurde diagnostiziert, wenn Computertomographie oder Magnetresonanztomographie keine Blutung zeigten. Es wurde als kardioembolisch (CE) eingestuft, wenn eine kardiale Embolusquelle gefunden wurde. Alle anderen ischämischen Infarkte wurden als atherothrombotische Hirninfarkte (ABI) klassifiziert. Diese Kategorie umfasste Infarkte mit großen Arterien, lakunare Infarkte und Infarkte unbekannter Herkunft.

Daten zu kardiovaskulären Risikofaktoren wurden prospektiv bei jeder zweijährigen Bewertung gesammelt. Wir definierten Hypertonie als systolischen Blutdruck (SBP) ≥140 mm Hg, diastolischen Blutdruck (DBP) ≥90 mm Hg oder unter blutdrucksenkenden Medikamenten. Diabetes mellitus wurde definiert als aufgezeichneter zufälliger Blutzuckerspiegel ≥200 mg / dl (11, 1 mmol / l), eine frühere Diagnose von Diabetes mellitus oder die Verwendung von Insulin oder einem oralen hypoglykämischen Mittel. Vorhofflimmern wurde von einem Kardiologen diagnostiziert, der Zwischen- und Untersuchungselektrokardiogramme (EKG) überprüfte. Der Ausgangsstatus des Zigarettenrauchens wurde durch Fragen bei jeder Untersuchung ermittelt. Der Apolipoprotein E (ApoE) -Genotyp wurde durch isoelektrische Fokussierung des Plasmas bestimmt und durch den DNA-Genotyp bestätigt.26

Statistische Analysen

Alle statistischen Analysen wurden mit SAS-Software (SAS Institute) durchgeführt. Wir verglichen 10-Jahres-Risiken der Demenz in Fällen und Kontrollen mit Cox Proportional Hazards Regressionsmodelle, unangepasst und nach Anpassung für verschiedene demografische Faktoren (Alter, Geschlecht, Bildung), Schlaganfall-bezogene Merkmale (rechte und linke Hemisphäre, Schlaganfall-Typ, zweiter Schlaganfall), Schlaganfall-Risikofaktoren (Bluthochdruck, Diabetes, Vorhofflimmern, Rauchen) und ApoE-Genotyp. Wir haben auch HRs innerhalb von Untergruppen berechnet, die durch die Exposition gegenüber jedem dieser Risikofaktoren definiert sind.

Ergebnisse

Während des Studienzeitraums (1982 bis 2001) trat bei 321 Probanden ein Schlaganfall auf; 212 (61% Frauen) erfüllten die Eintrittskriterien. Das Durchschnittsalter der Probanden bei initialem Schlaganfall betrug 79,2 (SD 6,6) Jahre; Das Durchschnittsalter für die übereinstimmenden Kontrollen betrug 78,6 (SD 6,6) Jahre. Unter den 212 Fällen hatten 46 einen zweiten Schlaganfall während der Nachbeobachtungszeit (9 der 46 hatten einen dritten Schlaganfall und 4 hatten einen vierten Schlaganfall). Tabelle 1 fasst die Basismerkmale von Fällen und Kontrollen zusammen. Wie erwartet hatten die Fälle häufiger Bluthochdruck und Diabetes als die Kontrollpersonen.

Während der 10-jährigen in der Nachbeobachtungszeit entwickelte sich in 19,3% der Schlaganfallfälle (41/212) eine Demenz, verglichen mit 11,0% der übereinstimmenden Kontrollen (117/1060). Insgesamt verdoppelte das Vorliegen eines Schlaganfalls zu Studienbeginn das Demenzrisiko (HR: 2,0; 95% -KI: 1,4 bis 2,9) nach Anpassung an Alter, Geschlecht und Bildungsstatus. Eine zusätzliche Anpassung des ApoE ε4-Genotypstatus, des Schlaganfallorts, des Schlaganfalltyps, des Vorhandenseins eines zweiten Schlaganfalls sowie einzelner Schlaganfallrisikofaktoren änderte das Risiko nicht nennenswert (Tabelle 2).

Probanden mit Demenz nach Schlaganfall hatten erwartungsgemäß am ehesten eine VaD, die bei 51% (21 von 41 Probanden) diagnostiziert wurde, oder eine gemischte VaD und AD, die bei 37% (15 von 41 Probanden) beobachtet wurde. Fünf Probanden hatten andere Arten von Demenz. Dies stand im Gegensatz zu den Kontrollen, von denen 79% (92 von 117 Probanden) ADHS hatten. Nur 4% der Kontrollen (5 von 117 Probanden) hatten VaD oder gemischte Demenz diagnostiziert, und die restlichen 17% (20 von 117) hatten andere Arten von Demenz. Die klinische Diagnose Demenz (und Art der Demenz) wurde bei der Autopsie bei 16 klinisch dementen Probanden bestätigt.

Subgruppenanalyse

Demografische Faktoren zeigten, dass 18,3% der Männer mit Schlaganfall eine Demenz entwickelten, verglichen mit 7,8% ihrer übereinstimmenden Kontrollen (HR: 2,7; 95% -KI: 1,4 bis 5,2). Bei Frauen war der Effekt eines Schlaganfalls ähnlich (HR: 1,7; 95% -KI: 1,1 bis 2,7). In der Subgruppenanalyse nach Alter erhöhte der Ausgangswert für einen Schlaganfall das Risiko bei Probanden unter 80 Jahren (HR: 2,6; 95% -KI: 1,5 bis 4,5); Die Auswirkung war bei Probanden ab 80 Jahren geringer (HR: 1,6; 95% -KI: 1.0 bis 2,7). In ähnlicher Weise war der Einfluss eines Schlaganfalls bei Probanden mit Abitur (HR: 2,4; 95% -KI: 1,5 bis 3,9) größer als bei Probanden ohne Abitur (HR: 1,7; 95% -KI: 0,9 bis 2,9) (Tabelle 3).

Bildgebung des Gehirns war verfügbar in >90% aller Probanden mit Schlaganfall; 40% der Schlaganfälle betrafen die linke Hemisphäre, 48% rechten Hemisphäre, und in 12% waren die Schlaganfälle bilateral oder in der hinteren Fossa. Das relative Risiko für Demenz war bei Probanden mit einem Schlaganfall der rechten Hemisphäre vergleichbar (HR: 2.2; 95% -KI: 1,3 bis 3,5) und Patienten mit einem Schlaganfall der linken Hemisphäre (HR: 2,0; 95% -KI: 1,0 bis 3,8). Die meisten anfänglichen Schlaganfälle waren ABI (67%), während 24% ein CE-Ereignis hatten. Die restlichen 8% hatten eine vaskulitische, hämorrhagische oder unbekannte Ursache für ihren Schlaganfall. ABI verdoppelte das Demenzrisiko (HR: 2,0; 95% -KI: 1,3 bis 3,1), CE erhöhte das Risiko nicht signifikant (HR: 1,2; 95% -KI: 0,4 bis 3,6). Bei Probanden mit rezidivierenden Schlaganfällen entwickelten 9 von 46 Fällen (19,6%) Demenz (HR: 1,8; 95% -KI: 0,8 bis 4,1).

Die ApoE-Genotypdaten lagen bei 821 Probanden vor. Das ε4-Allel war in 17 vorhanden.3% der Fälle (22/127) und in 22,0% der Kontrollen (153/694); Bei diesen Probanden war das Risiko für Demenz in Schlaganfallfällen und Kontrollen ähnlich. Bei Probanden mit 2 ApoE ε3-Allelen war das Demenzrisiko jedoch in den Fällen um das 4-fache erhöht.

Diskussion

In unserer sorgfältig ausgewählten Studienstichprobe, die frei von Baseline-Demenz war, hatten Schlaganfallfälle ein 2-fach erhöhtes Risiko für Demenz im Vergleich zu Kontrollen. Dieses Ergebnis war unabhängig von Alter, Geschlecht, Bildung, hemisphärischer Lage und Art des Schlaganfalls. Diese Verdoppelung des Risikos erfolgte einheitlich über den gesamten 10-jährigen Studienzeitraum (Abbildung). Unsere Ergebnisse ähneln denen von Kokmen et al., die auch eine Verdoppelung des Gesamtrisikos beobachteten.6 Wir beobachteten jedoch nicht den 9-fachen Anstieg des relativen Risikos, den sie im ersten Jahr nach einem Schlaganfall berichteten. Ein Grund für unser niedrigeres relatives Risiko im ersten Jahr könnte unser rigoroser Ausschluss von Probanden mit bereits bestehender Demenz (vor Schlaganfall) sein, der auf einem laufenden Demenz-Screening-Prozess und nicht auf einem System zur Verknüpfung medizinischer Aufzeichnungen basiert. Ein weiterer Grund könnte unsere Definition von Demenz sein, die 6 Monate nach dem Indexschlag das Überleben und die Ermittlung des kognitiven Status erforderte, wodurch Probanden ausgeschlossen wurden, die innerhalb dieses Zeitraums von 6 Monaten früh starben oder sich kognitiv verbesserten.

Unsere Ergebnisse, basierend auf einer gemeinschaftsbasierten Kohorte, ähnelten der Häufigkeit von Demenz nach Schlaganfall, die in mehreren kleinen Kohorten im Krankenhaus mit Nachbeobachtungszeiten von nur 3 Monaten berichtet wurde.5,27,28 Desmond et al2 berichteten in ihren Krankenhausreihen über eine etwas höhere Häufigkeit von Demenz nach Schlaganfall (26,3% 3 Monate nach dem Index-Schlaganfall; HR: 3,8 im Vergleich zu Kontrollen), schlossen jedoch Patienten mit vorheriger Demenz oder vorherigem Schlaganfall nicht aus. Darüber hinaus verwendeten sie die empfindlicheren, aber weniger spezifischen DSM-III- und nicht die DSM-IV-Kriterien7 und bewerteten den kognitiven Status nach 3 Monaten, wenn einige Patienten möglicherweise noch kognitive Funktionen wiedererlangt hatten. Schließlich haben Schlaganfallpatienten, die in ein Krankenhaus eingeliefert werden, wahrscheinlich einen schwereren Schlaganfall erlitten als Patienten aus einer gemeinschaftsbasierten Kohorte.

Die Mehrheit der Schlaganfallpatienten entwickelte entweder VaD oder gemischte Demenz (AD mit VaD). Der große Anteil der Probanden mit gemischter Demenz nach Schlaganfall (37%) legt nahe, dass eine Kombination von vaskulären und degenerativen Pathologien der Entwicklung von Demenz nach Schlaganfall zugrunde liegen kann. Die Verteilung der vaskulären, gemischten und AD-Demenz-Subtypen in unserer Kohorte war ähnlich der von Desmond et al.17 Insgesamt hatte das Auftreten eines Schlaganfalls einen erheblichen schädlichen Einfluss auf die Kognition in Gruppen von Personen, von denen angenommen wurde, dass sie in der Allgemeinbevölkerung ein geringeres Basisrisiko für Demenz aufweisen, nämlich Männer, jüngere Personen (jünger als 80 Jahre), diejenigen, die eine Highschool-Ausbildung abgeschlossen hatten, und diejenigen ohne ApoE ε4-Gen. Daher scheint ein Schlaganfall das geringere Risiko für Demenz vor dem Schlaganfall dieser Gruppen zunichte zu machen. Ähnlich wie bei unseren eigenen Beobachtungen fanden Kokmen et al. auch, dass, obwohl die Inzidenz von Demenz nach dem ersten ischämischen Schlaganfall mit zunehmendem Alter auffallend zunahm, die standardisierte Morbiditätsverhältnis (eine Schätzung des Überschussrisikos in der Kohorte im Vergleich zum Risiko in der Bevölkerung mit der gleichen Alters- und Geschlechtsverteilung wie in der Kohorte) in den jüngeren Altersgruppen am höchsten war und mit zunehmendem Alter abnahm.6

Frühere Studien3,17, in denen Probanden verglichen wurden, die nach einem Schlaganfall eine Demenz entwickelten und keine Demenz entwickelten, stellten fest, dass Diabetes mellitus ein unabhängiger Prädiktor für die Entwicklung einer Demenz nach einem Schlaganfall war. In unserer Analyse hat keiner der von uns untersuchten individuellen Schlaganfallrisikofaktoren (Diabetes mellitus, Vorhofflimmern, Bluthochdruck, Rauchen) den Einfluss des Schlaganfalls auf das Demenzrisiko signifikant verändert. Daher können diese Schlaganfallrisikofaktoren das Demenzrisiko in erster Linie erhöhen, indem sie das Risiko eines klinischen Schlaganfalls erhöhen. Eine andere mögliche Erklärung ist, dass wir aufgrund relativ kleiner Probandenzahlen innerhalb jeder analysierten Untergruppe einen echten Effekt verpasst haben. Dies könnte auch erklären, warum wir ähnliche relative Demenzrisiken bei Probanden fanden, die einen einzigen Schlaganfall erlitten hatten, und bei denen, die >1 Schlaganfall erlitten hatten, als jede Gruppe auf ihre jeweiligen Kontrollen abgestimmt war.

Wir haben uns nicht mit dem gesamten Spektrum vaskulärer kognitiver Beeinträchtigungen befasst, sondern diese Analyse auf klinische Demenz nach klinischem Schlaganfall beschränkt. Darüber hinaus haben wir bestimmte Bildgebungsvariablen des Gehirns wie Hyperintensität der weißen Substanz und stille Hirninfarkte nicht analysiert, da diese nicht zu vergleichbaren Zeitpunkten in allen Kontrollen verfügbar waren. Unsere Studienpopulation war überwiegend weiß. Die Validität dieser Ergebnisse in anderen Rassengruppen kann nur durch ähnliche Analysen mit anderen Kohorten nachgewiesen werden. Wir haben eine strenge Definition von Demenz verwendet und möglicherweise die Gesamtinzidenz von Demenz nach einem Schlaganfall unterschätzt, aber eindeutig verdoppelt ein Schlaganfall das Demenzrisiko mindestens.Unsere Daten, die die langfristigen Auswirkungen eines Schlaganfalls über ein Jahrzehnt Follow-up einer gemeinschaftsbasierten Kohorte bewerten, bekräftigen die Bedeutung von Schlaganfallpräventionsmaßnahmen, nicht nur um Mortalität, Morbidität und Behinderung zu reduzieren direkt auf den Schlaganfall zurückzuführen, sondern auch um das Risiko und die Bevölkerungsbelastung durch Demenz zu verringern.Diese Arbeit wurde unterstützt durch die Framingham Heart Study des National Heart, Lung and Blood Institute der National Institutes of Health (NIH / NHLBI-N01-HC-25195) und durch Zuschüsse des National Institute on Aging (5R01-AG08122 und 5R01-AG16495), des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (5R01-NS17950) und des Boston University Alzheimer’s Disease Center (P30 AG13846).

Fußnoten