borderline ovarietumorer adskiller sig fra epithelial ovariecancer ved deres lave forekomst, hyppig tilknytning til infertilitet, lav tilknytning til mutationer i BCRA-gener, forskellige procentdele af de mest almindelige histologiske typer, tidlig fase diagnose og høj overlevelsesrate, selv når det er forbundet med peritoneal involvering. De forekommer hos yngre kvinder, hvorfor et af målene hos disse patienter vil være bevarelse af fertilitet. Håndteringen af disse tumorer er blevet diskuteret bredt og er stadig kontroversiel. De seneste fund understreger vigtigheden af fuld iscenesættelse i både radikal og konservativ kirurgi, at vælge den mest omfattende behandling og opnå en nøjagtig prognose. Et af målene med denne artikel skal være en grundig gennemgang af indikationerne, fordele, og ulemper ved hver type operation, samt nytten af den medicinske behandling. Derudover har artiklen til formål at gennemgå opfølgningsretningslinjer og afklare de vigtigste prognostiske faktorer, der påvirker gentagelse og overlevelse af disse patienter.

hvem ovarie tumor klassificering.

Borderline ovarietumorer (BOTs) er blevet kvalificeret som lav maligne potentielle tumorer af FIGO siden 1971. De er klassificeret inden for maligne epiteliale ovarietumorer, der udgør 10-20% af disse.

deres forekomst er lav og beregnes i europæiske serier til omkring 4,8/100.000 nye tilfælde om året og endnu lavere i Amerikanske serier mellem 1,5 og 2,5 / 100.000 tilfælde om året.

de forekommer hos kvinder i en alder af cirka 40 år (i 27-36% af tilfældene forekommer tumorerne i en yngre alder) sammenlignet med en gennemsnitlig forekomst ved 60 år i tilfælde af invasivt karcinom.

risiko-og beskyttelsesfaktorerne for forekomsten af BOT ligner dem ved carcinom; forbindelsen med mutationer i BCRA-gener er imidlertid usædvanlig. I nogle undersøgelser er der observeret en stigning i forekomsten (to til fire gange større) af serøs BOT hos kvinder, der gennemgår assisteret reproduktionsteknik. Dette ser ud til at have en vis sammenhæng med de hormonelle niveauer opnået under ovariestimulering og skaden forårsaget af gentagne gonadale punkteringer.

nogle patienter med BOT (16-30%) er asymptomatiske, når de diagnosticeres, og opdagelsen er tilfældig; ikke desto mindre, når der er symptomer, er disse ofte ikke-specifikke, svarende til andre adneksale tumorer, såsom bækkensmerter eller abdominal distension.

Klassificeringredit

afhængig af deres størrelse klassificeres BOTs i henhold til FIGO-klassifikationen, der anvendes til andre ovarietumorer; imidlertid diagnosticeres størstedelen af disse tumorer (70-80%) i fase I sammenlignet med 25% af carcinomer. En diagnose af BOT i trin II og III er sjælden og usædvanlig i trin IV.

de fleste af BOTs, som carcinomer, er serøse tumorer, der tegner sig for omkring 53-65%. Mucinøs BOT udgør mellem 32% og 42% af det samlede antal (sammenlignet med mindre end 10% af mucinøse ovariecarcinomer). Resten af BOTs (mindre end 5%) er sammensat af endometrietumorer, klarcelletumorer, Brenners tumorer og andre unikke histologier.

serøs BOTEdit

tumorer er bilaterale i en tredjedel af tilfældene. Disse er forbundet med peritoneale implantater i 35% af tilfældene, hvoraf op til 15-25% kan være invasive implantater, hvor omentum er det mest almindelige berørte område. 27% af tilfældene, herunder følgende i faldende rækkefølge af frekvens: bækken -, omental-og mesenteriske og paraaortiske og supradiaphragmatiske regioner.

serøs BOT kan yderligere opdeles i to undertyper:

– typisk mønster (90%) er ofte en unilokulær cystisk masse med fin septa i sit indre.

– Mikropapillært mønster (10%) præsenterer specifikke histologiske træk (mikropapillært udseende sammenhængende over > 5 mm eller i mere end 10% af tumoren). Sidstnævnte har en dårligere prognose, da flertallet er forbundet med en højere gentagelseshastighed i invasiv form, en større procentdel af bilateralitet og tilstedeværelse af invasive implantater og upstaging ved udførelse af restaging kirurgi. De seneste publikationer antyder imidlertid, at serøs BOT med mikropapillært mønster og uden implantater (trin i) eller med ikke-invasive implantater (II og III) kunne have den samme prognose som serøs BOT uden mikropapillært mønster. Derfor er malignitet tættere forbundet med tilstedeværelsen og invasiviteten af implantater.

mucinøs BOTEdit

disse har tendens til at være større end serøs BOT og har enten en unilokulær eller multilokulær cystisk struktur med fin septa i deres indre og intramurale knuder. Peritoneale implantater er meget ualmindelige (15%), og når de forekommer, skal en blandet histologi såvel som tilstedeværelsen af pseudomyksom peritonei udelukkes. Disse betragtes som en differentieret enhed, hvor peritoneal involvering af et slimhindecarcinom primært er af fordøjelsesoprindelse, generelt i tillægget.

de er opdelt i to undertyper:.

• Intestinal (85-90%): størstedelen af disse er ensidige, og i tilfælde af en bilateral forekomst skal primær tarmkræft udelukkes.
• endocervikal eller m-kurrllerian (10-15%): disse er bilaterale i mindst 40% af tilfældene, og 20-30% er forbundet med ipsilaterale endometriomer eller bækkenendometriose såvel som med BOT af blandet histologi (seromucinøs).

Diagnosticeredit

histopatologi af seromucinøse borderline tumorer; mikroskopiske billeder, der viser en række celletyper.
(a) undertiden kan slimhindeceller med voluminøs cytoplasma efterligne bægerceller. Blandede let eosinofile cilierede celler er næsten altid identificerbare.
(b) baggrund for fremtrædende neutrofil infiltration. Blanding af mucinøse celler, eosinofile celler og nogle klare celler med mild eller moderat nuklear atypi og stratifikationer.
(c) iforskellige celler med rigelig eosinofil cytoplasma.
(d) Endometrioid type epitel.
(e) pladeepitel.
(f) klare celler. Fokal hobnail udseende ses også (højre nederste hjørne).

selvom diagnosen mistænkt BOT vil blive udført ved hjælp af analyser, ultralyd, magnetisk resonansbilleddannelse og positronemissionstomografi (PET) såvel som makroskopisk er det ikke muligt at differentiere BOT fra andre ovarietumorer. Den endelige diagnose er histologisk. De histologiske kriterier for diagnose er: epitelcelleproliferation, stratificeret epitel, mikroskopiske papillære fremspring, cellulær pleomorfisme, nuklear atypi og mitotisk aktivitet. Derudover kan der ikke være nogen stromal invasion, hvilket er det, der adskiller dem fra invasive karcinomer.

i 10% af BOT er der imidlertid områder med mikroinvasion med celler med de samme funktioner som BOT, defineret af foci af < 5 mm eller som ikke invaderer stroma > 10 mm2. Den stromale mikroinvasion er en kontroversiel uafhængig prognostisk faktor, da den forekommer hyppigere i serøs BOT og er forbundet med en højere frekvens af mikropapillært mønster og udseendet af peritoneale implantater. Det betragtes som en forudsigelse for gentagelse i invasiv form.

peritoneal forlængelse af BOT, kaldet implantater, er karakteriseret som ikke-invasiv (85%), når epitelproliferationen kun påvirker den peritoneale overflade; mens der med invasive implantater forekommer der desuden en udvidelse til det underliggende væv, såsom omentum eller tarmvæg.

når BOTs er fjernet fuldstændigt kirurgisk, kan de gentage sig og kan være af grænsetypen (flertallet), i hvilket tilfælde overlevelse ikke påvirkes eller af den invasive karcinomtype, i hvilket tilfælde prognosen for disse patienter kan blive drastisk påvirket.

ledelse og prognostiske faktorerredit

ovariecancer hos kvinder i alderen 20+, med område, der repræsenterer relativ forekomst og farve, der repræsenterer fem års relativ overlevelsesrate. Borderline adenocarcinom er inkluderet nederst til højre.

den kirurgiske behandling af BOT afhænger af patientens alder, deres reproduktive ønsker, stadiet ved diagnosen og tilstedeværelsen eller fraværet af invasive implantater.

FIGO-stadieklassificeringen anses for at være den største prognostiske faktor for gentagelse og overlevelse af BOT, som det er i invasive karcinomer, men i modsætning til disse er den samlede overlevelsesrate større. Offentliggjorte undersøgelser konkluderede, at der var en overlevelsesrate på 97-99% efter fem år, når de blev diagnosticeret i fase I, som faldt til 70-95% efter ti år på grund af sene gentagelser; og til 65-87% i trin II og III på fem år.

kirurgisk iscenesættelse er baseret på operative fund og består i at udføre alle procedurer i de standardiserede kliniske guider, der er forklaret nedenfor, enten i en første operation eller et sekund, hvis det er nødvendigt, skønt der er stor kontrovers omkring et sekund, fordi det ikke ser ud til at påvirke patientens overlevelse. En operation vil blive betragtet som ‘ufuldstændig’ i tilfælde, hvor ikke alle procedurer blev udført, undtagen i tilfælde, hvor bevarelse af fertilitet var et problem, i hvilket tilfælde alle procedurer undtagen hysterektomi og ensidig adneksektomi blev udført.

tabel 1. Faktorer for dårlig Bot prognose.

• FIGO stages (II-III-IV)
• mucinøs BOT
• Invasive implantater
• papillært mønster
• ufuldstændig kirurgi
• Mikroinvasion
• konservativ kirurgi
• Intracystisk carcinom
• alder >40 år
• ekstraovarisk tilbagefald

ikke-optimal iscenesættelse hos patienter med bot har en dårlig prognose (tabel 1), fordi der uden en dyb peritoneal efterforskning kunne være invasive peritoneale implantater. Betydningen af korrekt kirurgisk iscenesættelse ligger i behovet for en ændring i kirurgisk behandling og postoperativ adjuvansbehandling, hvis der er tilføjet patologi. Teoretisk set ville langvarig overlevelse blive formindsket hos patienter med ikke-optimal iscenesættelse med invasive implantater, skønt dataene ikke synes at være statistisk signifikante i litteraturen, sandsynligvis på grund af den gode samlede prognose for BOT og det lave antal tilfælde af hver serie. Derudover betragtes ikke-optimal iscenesættelse som en forudsigelse for tilbagefald, da kvinder med ufuldstændig operation har en højere tilbagefaldshastighed, så høj som dobbelt.

på trods af det faktum, at kun 15% af ensidige tumorer er forbundet med peritoneal forlængelse sammenlignet med 56% for bilaterale og med både radikale og konservative operationer som mål, synes det mest fornuftige kursus ville være at udføre komplet kirurgisk iscenesættelse. Dette er dog fortsat et emne til diskussion. Denne operation ville blive udført som en indledende operation efter at have fået en intraoperativ diagnose af BOT eller i en anden operation, hvis diagnosen blev forsinket efter en chance intraoperativ opdagelse, for eksempel. Det skal tages i betragtning, at intraoperativ analyse ved hjælp af friske frosne prøver har tendens til at diagnosticere BOT som godartede tumorer i 25-30% af tilfældene og carcinomer som BOT i 20-30%.

radikal operationredit

hos postmenopausale kvinder og hos dem, der har opfyldt deres reproduktive ønsker, udføres følgende standardiserede procedurer: en grundig udforskning af bughulen, bilateral salpingo-oophorektomi, total hysterektomi, inframesocolic omentectomy, peritoneal skylning for at opnå prøver til cytologi, resektion af makroskopisk mistænkelige læsioner og flere peritoneale biopsier (inklusive omentum, intestinal serosa, mesenteri, bækken og abdominal peritoneum), skønt denne praksis er i brug på grund af dens lave følsomhed og den tilsyneladende mangel på anvendelighed af randomiserede biopsier, hvor der ikke er mistænkelige læsioner.

derudover udføres appendektomier i tilfælde af mucinøs BOT for at udelukke ovariemetastase, hvis oprindelse er et primært carcinom i tillægget.

tabel 1. Faktorer for dårlig Bot prognose.

bækken-og paraaortisk lymfadenektomi anses ikke for nødvendig, da involvering af lymfeknuder ikke mindsker overlevelsen, og resektion af disse øger den ikke. Lymfatisk involvering, på trods af at den ikke har nogen prognostisk værdi i BOT, er et område forbundet med en gentagelse eller en progression til karcinom, men dette er usædvanligt og derfor berettiget af sygeligheden forbundet med systematisk lymfadenektomi i iscenesættelse.

det skal huskes, at for kvinder Under 40 år har diagnosen en mere gunstig prognose med en relativ overlevelsesrate på 99% efter fem år. Ikke desto mindre forværres diagnosen, når den når 70 år, når den femårige overlevelsesrate falder til 85%, sandsynligvis i forhold til den større comorbiditet relateret til operationen og den postoperative periode.

konservativ operationredit

for kvinder under 40 år, der ikke har afsluttet fødsel, kan en konservativ behandlingsmetode anvendes, hvis patienterne er i fase I (uden peritoneale implantater); de bør dog informeres om, at denne behandling kan nedsætte deres fertilitet (tidligere infertilitetsrate er fra 10-35%) på grund af tab af ovarievæv og bækkenadhæsioner. Den værste prognostiske faktor for gentagelse er ufuldstændig operation med tilbagefaldshastigheder på 10-20% i modsætning til 5% efter radikal operation, selvom disse tal afhænger af den anvendte teknik.

i disse tilfælde kan oophorektomi, ensidig salpingo-oophorektomi eller cystektomi anvendes, ledsaget, ligesom med radikal kirurgi, ved udforskning af hulrummet, omentektomi, peritoneal vask, resektion af mistænkelige læsioner, multiple peritoneale biopsier og adneksektomi i slimhindebots. Rutinemæssig biopsi på den kontralaterale æggestok anses ikke for nødvendig, medmindre en abnormitet forekommer makroskopisk, da det øger risikoen for postoperative adhæsioner og alligevel ikke er af stor værdi diagnostisk, da det muligvis ikke producerer en tumorprøve, som det også forekommer med flere peritoneale biopsier.

med hensyn til adneksektomi skal det tages i betragtning, at denne procedure synes at øge risikoen for kontralateralt tilbagefald. Derudover bør cystektomi, som giver en øget risiko for tilbagefald på den ipsilaterale æggestok (31%), kun udføres på kvinder med bilaterale tumorer, med kun en æggestok, eller på de patienter, der er ekstremt unge, således at et tab af en stor masse ovarievæv kan påvirke deres fertilitet negativt senere (skønt nylige undersøgelser har opnået fremragende fertilitetsresultater hos patienter behandlet med ensidig salpingo-oophorektomi). Den øgede tilbagefaldshastighed efter cystektomi kan være forårsaget af: intraoperativ cystebrud, tilstedeværelsen af en multifokal BOT eller tumormargener påvirket efter cystektomi. De fleste af disse gentagelser er grænsetype, så de påvirker ikke de globale overlevelsesrater.

der har været meget diskussion om, hvorvidt konservativ kirurgi, specifikt cystektomi, udført med laparoskopi, kunne føre til højere tilbagefaldshastigheder sammenlignet med laparotomi på grund af den øgede risiko for cystebrud (14,9% versus 7,7%), ufuldstændig iscenesættelse, cellulær formidling og øget trocar ardannelse. På trods af dette blev de fleste undersøgelser udført med tilbagevirkende kraft, således at hvis laparoskopi udføres af en uddannet specialist, giver den sådanne fordele som lavere sygelighed og færre postkirurgiske adhæsioner samt mindre smerte og et kortere hospitalsophold.

i mucinøse BOTs anbefales cystektomi ikke som en behandling for at bevare fertiliteten på grund af den høje risiko for gentagelse i form af karcinom (ifølge nogle undersøgelser op til 13% Efter ti år sammenlignet med 2% Efter ti år for serøse BOTs, hvis ikke forbundet med invasive implantater). Derudover er muligheden for sameksistens af godartede, grænseoverskridende og invasive kræftområder blevet beskrevet i slimhindebots, især af tarmtypen, hvilket indebærer, at de bør undersøges nøje i betragtning af deres store volumen i nogle tilfælde, og den valgte behandling vil være salpingo-oophorektomi. Af disse grunde er mucinøse BOTs globalt forbundet med en højere dødelighed. Hvis overlevelse analyseres efter histologisk type, findes de værste resultater blandt patienter med slimhindebots med en global overlevelsesrate på ti år på cirka 94% i modsætning til 96% for serøse BOTs.

for kvinder under 40 år, der ønsker at få børn og præsentere med en BOT i trin II og III (med peritoneale implantater), vil den kirurgiske teknik variere alt efter implantaternes invasivitet:

• ikke-invasive implantater er godartede, så konservativ kirurgi kan bruges sikkert, så længe total resektionering af peritoneale implantater udføres.
• Invasive implantater: tilstedeværelsen af invasive implantater betragtes som den næstmest relevante faktor for en dårlig prognose, selvom størstedelen af disse implantater forbliver stabile eller forsvinder, når den primære tumor fjernes. For de patienter med invasive implantater foretrækkes radikal kirurgi med fuldstændig omskæring af implantaterne.

ifølge tidligere undersøgelser har kvinder uden invasive implantater en overlevelsesrate på 10 år på 95%, da sygdommen skrider frem i kun 2% af tilfældene. For patienter med invasive implantater falder overlevelsesraten efter ti år imidlertid til 60-70%, og progression af sygdommen til invasiv tumor forekommer i 30% af tilfældene. Risikoen for tilbagefald for alvorlige BOTs afhænger også af implantaternes invasivitet, 11% for ikke-invasive implantater og stiger til 45% for invasive implantater efter 15 år. Tilbagefald med omdannelse til carcinom kan forekomme i op til 77% af tilfældene, hvilket fører til en forhøjet dødelighed.

debatten fortsætter om muligheden for at gennemføre operationen hos patienter, der først blev behandlet med konservativ kirurgi, gennem resektionering af den ipsilaterale ovarierest og af den kontralaterale æggestok, så snart disse patienter opfylder deres fødedygtige ønsker. Hysterektomi forekommer unødvendig for disse kvinder, da forekomsten af gentagelser af serøse livmodertumorer ikke er blevet observeret. Denne behandling vil kun blive indikeret for de patienter med BOTs med en høj risiko for gentagelse (invasive implantater, mikroinvasion, mikropapillære mønstre eller intracystisk carcinom). Det kan være muligt at vente på, at gentagelse forekommer og derefter udføre radikal operation, da disse tilstande ikke påvirker overlevelsen, sandsynligvis fordi flertallet forekommer i den skånede æggestok og med succes kan opereres. Der er dog også muligheden for at udføre den radikale operation hurtigere på grund af den psykologiske virkning, der frembringes ved at vente på, at tilbagefaldet forekommer, endda risikere gentagelse i form af en invasiv tumor.

kirurgi efter tilbagefald

tabel 2. Faktorer, der antyder en højere grad af invasiv gentagelse.

• serøs BOT med invasive implantater
• serøs BOT med stromal mikroinvasion
• serøs BOT med mikropapillært mønster
• mucinøs BOT med intraepitelial kræft
• mucinøs BOT efter cystektomi
• Peritoneal involvering efter operation

Der er to typer kirurgisk behandling (tabel 2) til den ipsilaterale æggestok: p>

• konservativ: alle følgende krav skal være opfyldt: kvinder < 40 år, der ønsker at bevare deres fertilitet, som er forpligtet til udtømmende opfølgning, og som ikke har invasive implantater.
• radikal: i tilfælde, der præsenterer nogle af følgende: patienter > 40 år, deres fødedygtige ønsker afsluttet, ville have svært ved at overholde opfølgningskrav og invasive implantater.

når der opstår en ekstra ovarie-grænse eller invasivt tilbagefald, skal cytoreduktiv kirurgi som ved primær ovariecancer udføres. Den optimale ydelse af denne operation er en uafhængig prognostisk faktor og vil bestemme patientens overlevelse, hvor døden forekommer hos 12% af patienterne, der blev behandlet korrekt i modsætning til 60% af dem, der fik utilstrækkelig behandling.

adjuverende behandlingredit

det er ikke påvist, at adjuverende behandling (kemoterapi eller strålebehandling) forbedrer overlevelsesraten for patienter med BOTs. Responsen på de sædvanlige cytotoksiske stoffer er lav, sandsynligvis relateret til den langsomme proliferation af disse tumorer. De synes heller ikke at reagere på østrogeninhibitorer på trods af at de er positive østrogenreceptorer i 90% af tilfældene. Af denne grund er der ingen aktuelle indikationer for brugen af kemoterapi eller hormonbehandling, selv i avancerede tilfælde.

den eneste situation, hvor nytten af kemoterapi er blevet påvist, er efter operation for serøse BOTs med invasive implantater, i hvilke tilfælde Det anvendte kemoterapiregime er det samme som for invasivt karcinom (bestående af et platinholdigt lægemiddel, såsom cisplatin eller carboplatin, og en mitotisk hæmmer, såsom paclitaksel eller docetaksel).

det ser ud til, at mutationer i KRAS-eller BRAF-generne kan producere cystoadenomer noteret som serøse BOTs, som senere kunne udvikle sig til lav grad serøs carcinom. Derudover kan mutation i KRAS-genet være impliceret i oprindelsen af slimhindetumorer med deres tilsvarende progression til slimhindecarcinom. Disse studielinjer kan tjene i udviklingen af nye terapeutiske mål, der er effektive for BOTs, da lægemidler og deres anvendelse i denne henseende endnu ikke er fuldt udviklet.

Opfølgningredit

femogtyve procent af tilbagefald blev diagnosticeret efter fem år, selvom tilbagefald faktisk kan forekomme 15 år efter operationen, så patienter skal overvåges nøje i lang tid. Tre opfølgninger om året anbefales i de første to år, derefter en opfølgning hver sjette måned i løbet af de næste tre til fem år og derefter årligt. Tæt overvågning anbefales til kvinder, der blev behandlet med konservativ kirurgi på grund af den høje tilbagefaldshastighed.

opfølgningsbesøg bør omfatte klinisk efterforskning, transvaginal ultralyd og Ca125 niveauer, selvom nogle forfattere har foreslået at tilføje Ca19.9, da det ser ud til, at nogle slimhindetumorer ikke markerer Ca125. Betydningen af blodmarkører er kontroversiel, især i tidlige stadier, da kun 40% af kvinderne diagnosticeret med en fase i–BOT i tidligere publikationer havde forhøjede niveauer af Ca125, men hvis vi ser på tallene for trin II-IV procentdelen stiger til 83%. Når der er mistanke om et tilbagefald, er transvaginal ultralyd den valgte test og kan ledsages af en bækken RM. Hvis der er mistanke om evolutionær peritoneal eller ekstra-peritoneal sygdom, kan patienttest også omfatte CT-scanning eller PET.