den neutrale teori om molekylær Evolution hævder, at de fleste de novo-mutationer enten er tilstrækkeligt skadelige i deres virkninger på fitness, at de har ringe chance for at blive fikseret i befolkningen, eller er under så svagt valg, at de kan blive fikseret som et resultat af genetisk drift (Kimura 1968, 1983; King and Jukes 1969). Endvidere er substitutionshastigheden af neutrale mutationer mellem arter lig med mutationshastigheden (Kimura 1968). En kritisk første udvidelse af denne ramme involverede inkludering af næsten neutrale mutationer sammen med Erkendelsen af, at andelen af genomet repræsenteret af selektivt begrænsede steder (hvor mutationer har lave sandsynligheder for fiksering ved drift) afhænger af den effektive populationsstørrelse af arten eller genomregionen (Ohta 1973). Mens de driver til fiksering eller tab, bidrager neutrale og næsten neutrale mutationer til DNA-sekvensvariation inden for populationer. Den neutrale teori antager yderligere, at fordelagtige mutationer er tilstrækkeligt sjældne sammenlignet med den konstante input af neutrale og skadelige varianter, at de sjældent bør være til stede i prøver af segregerende variation, især på grund af deres hurtige spredning til fiksering.

disse ideer ændrede i høj grad evolutionære biologers tænkning. Genetisk drift blev taget meget mere alvorligt end tidligere og stimulerede en stor mængde frugtbar empirisk forskning i molekylær evolution og variation samt grundlæggende fremskridt i den stokastiske evolutionsteori, opsummeret i Kimuras indflydelsesrige bog (Kimura 1983). Det er nu vanskeligt at forstå, hvor radikal en afvigelse denne opfattelse af evolution repræsenterede: i 1950 ‘erne og 1960’ erne blev næsten alle evolutionære ændringer tilskrevet retningsbestemt naturlig selektion, og de fleste polymorfier med alleler ved mellemfrekvenser blev anset for at blive opretholdt ved at afbalancere selektion (f.eks. Ford 1975). På trods af hans banebrydende bidrag til stokastisk populationsgenetisk teori afviste Fisher berømt enhver væsentlig evolutionær rolle for genetisk drift (Fisher 1930), skønt det er bemærkelsesværdigt, at han samtidig havde udviklet en dyb forståelse for vigtigheden af disse stokastiske effekter, der senere blev berettiget, da molekylære varianter begyndte at blive undersøgt (1931).

det er på denne historiske baggrund, at Kern og Hahn (2018) diskuterer en påstået kontrovers i populationsgenetik vedrørende den forudsigelige kraft og anvendelighed af den neutrale teori, begyndende med forslaget om, at “allestedsnærværende adaptiv variation både inden for og mellem arter betyder, at der skal søges en mere omfattende teori om molekylær evolution.”Selvom de, der oprindeligt udviklede den neutrale teori, ikke hævdede, at alle sekvensændringer er neutrale—faktisk udviklede Kimura selv nogle af de mest grundlæggende teoretiske formuleringer af selektion og dets interaktioner med genetisk drift—hævder Kern og Hahn (2018), at moderne data har revet de originale beviser, der understøtter den neutrale teori. Dette er ikke en ny påstand. For eksempel kritiserede Gillespie nogle af de oprindelige argumenter til fordel for neutralitet (f.eks. Gillespie 1991), og næsten identiske synspunkter blev udtrykt i Hahn (2008). Nyheden af argumenterne fra Kern og Hahn (2018) ligger hovedsageligt i deres vægt på virkningerne af selektion på linkede steder på variationsmønstre inden for genomer. Derfor fokuserer vi primært på dette aspekt af deres papir. Som det vil blive klart, opstår et stort problem med Kern og Hahns synspunkter fra deres snævre definition af den neutrale teori, som de opsummerer som følger: “forskelle mellem arter skyldes neutrale substitutioner (ikke adaptiv udvikling) og (….) polymorfier inden for arter er ikke kun neutrale, men har også dynamik domineret af mutations‐drivligevægt.”

for at understøtte denne snævre opfattelse argumenterer Kern og Hahn for gennemgribende virkninger af selektion og er stærkt afhængige af et lille antal populationsgenomiske undersøgelser, der antyder, at så mange som 50% af aminosyreudskiftningssubstitutioner i Drosophila er adaptive (se for eksempel gennemgangen af sella et al. 2009), som de hævder modsiger Kimuras (1968, 1983) og King and Jukes’ (1969) påstand om, at de fleste sådanne substitutioner er forårsaget af genetisk drift. Bortset fra den iboende usikkerhed i disse estimater (diskuteret af Fay 2011) er det vildledende at bruge dem til at fremsætte den generelle påstand om, at den neutrale teori er utilstrækkelig til at forklare genomdækkende mønstre for variation og evolution; disse udledte frekvenser af adaptive substitutioner vedrører for det meste kun den lille brøkdel af genomet, der koder for proteiner (f.eks. <2% af det humane genom; se Lander et al. 2001). Kern og Hahn overvurderer yderligere udbredelsen af adaptive substitutioner ved at fremhæve undersøgelser hos mennesker og planter, der fokuserer på den begrænsede delmængde af gener, der udvikler sig hurtigt. Cirkulariteten involveret i at ignorere langt størstedelen af neutrale eller næsten neutrale substitutioner på tværs af genomet og derefter afvise en betydelig rolle for neutralitet, retfærdiggør næppe behovet for “selektionsteori for molekylær evolution”, som Hahn (2008) foreslog.

for det andet understreger Kern og Hahn (2018) med hensyn til virkningerne af selektion på sammenkædede neutrale eller næsten neutrale steder den veletablerede positive sammenhæng mellem rekombinationshastigheder og variationsniveauer, der er observeret hos flere arter (Cutter and Payseur 2013). De begynder med den meget stærke påstand om, at “disse resultater indebærer, at næsten ingen loci er fri for virkningerne af selektion i nogen organisme.”Denne brede påstand er uberettiget, da der er relativt få arter, for hvilke sådanne data er tilgængelige. Selvom denne korrelation (først dokumenteret i Drosophila melanogaster ved begyndelsen og Akvadro 1992) faktisk antyder, at selektion reducerer neutral variation på linkede steder gennem processen med hitchhiking, kan de mutagene virkninger af rekombination i sig selv også bidrage til dette mønster (Pratto et al. 2014; Arbeithuber et al. 2015). Hitchhiking kan involvere både selektive fejninger forårsaget af spredning af gunstige mutationer (Maynard Smith og Haigh 1974) og fjernelse af neutrale varianter tæt knyttet til skadelige mutationer—baggrundsvalg. 1993; 2012). I en eksplicit sammenligning mellem modeller af udbredt rensende selektion på svagt skadelige alleler versus tilbagevendende positiv selektion på gavnlige alleler, Lohmueller et al. (2011) fandt en meget bedre pasform af førstnævnte til det observerede mønster hos mennesker (se også Pouyet et al. 2018), ligesom Comeron (2014) for Drosophila.

det er vigtigt, at observationer fra eukaryote genomer, herunder mennesker og mus, viser, at niveauerne af polymorfisme er lave i nærheden af kodende eller konserverede ikke-kodende sekvenser og øges omtrent monotont væk fra dem (Cutter and Payseur 2013; Johri et al. 2017; Lynch et al. 2017). Mens selektive fejninger kan bidrage til dette mønster og faktisk er forpligtet til at forklare andre observationer (Campos et al. 2017) indebærer disse resultater, at eventuelle selektive fejninger involveret skal have ret lokale virkninger. På trods af disse resultater understreger Kern og Hahn (2018) undersøgelser, der påberåber sig gennemgribende positiv selektion for at forklare genomdækkende variationsmønstre (f.eks. 2015; Schrider og Kern 2017). Disse påståede virkninger skal dog vurderes med forsigtighed, fordi de ikke udelukker eller tager behørigt hensyn til virkningerne af de (ukendte) ikke‐ligevægtsdemografiske historier for de pågældende populationer.

uanset det præcise samspil mellem de to former for hitchhiking, baggrundsvalg og selektive fejninger, er det vigtigt at bemærke, at hverken påvirker sandsynligheden for fiksering af neutrale mutationer (Birky og Valsh 1988), som bestemmer hastigheden af neutral sekvensudvikling. Begge modeller er baseret på stærke beviser for, at langt størstedelen af segregerende variation er neutral eller næsten neutral, og ingen af modellerne modsiger beviset for, at langt de fleste faste forskelle mellem populationer og arter også er neutrale eller næsten neutrale. Desuden kan både baggrundsvalg og selektive fejninger ses som at reducere den effektive befolkningsstørrelse (Ne) af berørte genomiske regioner, i det mindste som en første tilnærmelse (se Charlesville 2009). Som vist af Kimura og Ohta (Kimura og Ohta 1971; Ohta 1973; Kimura 1983), en reduktion i Ne får fikseringssandsynligheden for mutationer med selektive effekter til at være tættere på dem for neutrale mutationer, således at fikseringshastigheden for gavnlige mutationer reduceres, og fikseringshastigheden for skadelige mutationer øges—derved øges fraktionen af mutationer, der opfører sig så effektivt neutral. Således understreger disse hitchhiking-effekter kun den grundlæggende evolutionære rolle af genetisk drift. Selvom de tidligste formuleringer af den neutrale teori fokuserede på dynamikken i individuelle loci, og virkningerne af selektion ved reduktion af Ne-værdierne ved linkede loci ikke blev undersøgt, kunne vi ikke have forstået disse mønstre uden bidrag fra Kimura og Ohta. Det er simpelthen en misforståelse af teoretiske modellers rolle i at belyse fortolkningen af data for at hævde, ligesom Kern og Hahn (2018), at hitchhiking‐effekter indebærer, at niveauer af polymorfisme ikke er i mutations-drift-ligevægt, og “derfor synes aktuelle data at være fundamentalt uforenelige med den neutrale teori.”

alle fem punkter er fuldt ud i overensstemmelse med Kimura og Ohta ‘ s banebrydende arbejde. Desuden er udviklingen i lyset af empiriske observationer efter Kimuras oprindelige offentliggørelse enkle udvidelser af den neutrale teori. De demonstrerer dens fortsatte betydning snarere end at nedbryde den. I løbet af de sidste fem årtier har sådanne indsigter forbedret vores forståelse af samspillet mellem befolkningsstørrelse og drivvalgsdynamik (Ohta 1973) og beskrevet hitchhiking‐virkningerne af selektion induceret af den relativt sjældne klasse af gavnlige mutationer (Maynard Smith og Haigh 1974) såvel som dem, der er forårsaget af den meget mere almindelige klasse af skadelige mutationer. 1993). Denne ramme har også fungeret som et organiserende princip for forståelse af mønstre for variation i genomarkitektur (Lynch 2007) og for at forstå udviklingen af cellulære træk, herunder selve mutationshastigheden (Lynch et al. 2016).

således er vores brug af udtrykket “banebrydende” til at beskrive den neutrale teori ikke beregnet til at antyde et videnskabeligt fremskridt, der var fuldt dannet i starten. Ligesom andre store videnskabelige fremskridt er den neutrale teori blevet justeret og ændret over tid i lyset af senere observationer og tanker, men bevarer sin værdi. For eksempel blev Darvins fund og ræsonnement, der understøtter driften af naturlig udvælgelse, ikke opgivet på grund af hans mangel på en tilfredsstillende teori om arvelighed—faktisk styrkede inkorporeringen af den efterfølgende viden kun de underliggende begreber (Fisher 1930). Tilsvarende bør den neutrale teori ikke afvises på grund af den manglende vægt på virkningerne af selektion på linkede steder i dens oprindelige formulering, da efterfølgende undersøgelser kun har tjent til at understrege den grundlæggende rolle, som nær neutralitet og genetisk drift spiller i udformningen af den observerede variation inden for og mellem arter. Faktisk var Ohta og Kimura blandt de første til at undersøge sådanne virkninger i deres analyse af den tilsyneladende overdominans på neutrale steder induceret ved binding til steder, der er underlagt heterosygotfordel eller selektion mod skadelige mutationer (Ohta og Kimura 1970; Ohta 1971).

samlet set har overgangen til molekylærbiologi øget betydningen af populationsgenetik for vores forståelse af evolution. I stedet for at afsløre den tidligere teoretiske ramme har tilstrømningen af molekylære data ydet støtte til mange præ‐genomiske teoretiske udviklinger. Selvom bygningen måske endnu ikke er komplet, ændrede den neutrale teori, hvordan folk tænkte på evolution på molekylært niveau, og denne ramme fortsætter med at tjene som grundlag for moderne evolutionær genomik. Således skyldes stor kredit til de forskere, der arbejdede denne teori i detaljer og forventede meget af, hvad det kunne fortælle os, når gener (og genomer) kunne sekventeres.