1.31.3.1 anticancermidler

anticancermidler har været et fokus for lægemiddeludviklingen i mange år. Efter succesen med Cisplatin, Pt (NH3)2cl2, som er et af de tre mest ordinerede lægemidler mod kræft, er adskillige andre metalforbindelser blevet testet, blandt dem mange organometalliske stoffer. Indtil i dag har ingen af disse forbindelser med succes bestået kliniske forsøg.

en anti-proliferativ virkning er blevet påvist for metallocener af K. Selv simple ferroceniumsalte viste sig at have en antiproliferativ virkning på visse typer kræftceller. Virkningsmekanismen er endnu ikke belyst, og flere mål, herunder nukleart DNA, cellevæggen og topoisomerasen, blev foreslået. Osella et al. viste, at ferrocenium salte kan generere hydroksyl radikaler i fysiologiske opløsninger.73,74 om disse radikaler beskadiger DNA ‘ et eller andre mål, som for eksempel cellevæggen, er uklart. Derudover er der modstridende rapporter om, hvorvidt jernatomernes røde tilstand er afgørende for cytotoksicitet. Neuse og kolleger fandt signifikant forbedret cytotoksicitet, når ferrocener var bundet til polymere understøtninger.75-77

for de bøjede metallocendihalider blev der etableret struktur–aktivitetsforhold for halogeniderne og substitution af Cp-ringene.78-81 hydrolysereaktioner blev også undersøgt i detaljer med henblik på vandig stabilitet. Modelundersøgelser med aminosyrer, nukleinsyrer, proteiner og blodplasma gav mere indsigt i virkningsmekanismen.82 Titanforbindelser var mest aktive, og titanocendichlorid er gået ind i kliniske forsøg.83 selvom det var meget lovende i dyremodeller, var det kliniske respons ikke opmuntrende nok til at retfærdiggøre fortsatte forsøg, som for nylig blev opgivet for titanocendichlorid. På grund af dets nedbrydning og lav opløselighed i vand var der også problemer med formuleringen af lægemidlet. Hovedsageligt fordi titanocendichlorid synes overfladisk ligner Cisplatin med to halogenidligander i en cis-position, blev der antaget en relateret virkningsmåde, det vil sige binding til DNA og til sidst apoptose af kræftcellen.84-86 på trods af stor indsats var der på intet tidspunkt klare beviser for en sådan handlingsmåde opnået. I stedet blev ti-binding til transferrin efter hydrolyse foreslået,87 og endda en stimulerende virkning af vandige Ti-arter på hormonafhængige brystkræftceller blev observeret.88 for at omgå nogle af disse problemer er der for nylig blevet foreslået ændringer. Titanocener med aminogrupper blev syntetiseret for at øge vandig opløselighed, og ansa-titanocener udviser meget større hydrolytisk stabilitet.89-91 begge grupper af forbindelser viser lovende biologisk aktivitet.

forskning har også koncentreret sig om molybdocenderivater. Flere Røntgenstrukturer med Cp2Mo-fragmentet koordineret til nukleobaser blev opnået.92-94 derudover blev omfattende spektroskopiske undersøgelser, hovedsageligt med 1H og 31P NMR, udført i opløsning.93,95 – 97 selvom Cp2MoCl2 oprindeligt var mindre aktiv end Cp2TiCl2, kan det i det lange løb være en mere vellykket blystruktur.97 Harding og kolleger undersøgte cellulær optagelse og intracellulær lokalisering af forskellige bøjede metallocendihalider ved Røntgenfluorescens.98,99 kun lave niveauer af Ti og V blev påvist inde i celler, og kun Mo syntes at akkumulere i betydelige mængder i de cellulære kerner (figur 2). Disse fund stemmer Godt overens med forestillingen om, at alle metallocener har en anden biologisk profil. Interessant nok blev molybdocendichlorid også vist at hydrolysere phosphatestere og er således et sjældent tilfælde af en organometallisk nuklease.100,101

figur 2. Fordeling af metalforbindelser inde i en enkelt celle som undersøgt ved røntgenfluorescens: (a) Cp2TiCl2 findes næppe inde i cellen, (b) Cp2MoCl2 er godt optaget og delvist akkumuleret i kernen, og (c) K tjener som reference.

Ruthenium arenes er en anden interessant klasse af organometallics med bevist anticanceraktivitet.102 det mest aktive kompleks + 1 (Skema 11) havde en aktivitet, der kunne sammenlignes med Carboplatin mod en human ovariecancercellelinie.103.104 interaktionen af denne forbindelse med forskellige biomolekyler er blevet undersøgt, og igen er DNA blevet foreslået som det primære mål.105.106 det er imidlertid uklart på nuværende tidspunkt, hvilke hændelser efter den indledende binding af lægemidlet fører til celledød. Sadler og kolleger løste co-krystalstrukturen af med lysosym for at kaste mere lys over de mulige interaktioner af denne klasse af organometalliske stoffer med proteiner.107 som det kan ses i skema 12, optager den organometalliske forbindelse en lomme af proteinet, men begge chloridioner forbliver koordinerede til Ru under betingelserne for krystallisering, og en imidasolring fra et histidin binder til Ru-atomet.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative (“ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108.109 Tamoksifen, en såkaldt selektiv østrogenreceptormodulator (SERM), er førstelinjemedicinen til patienter med hormonafhængig brystkræft. Det virker ved konkurrencedygtig binding til østrogenreceptoren (ERa) og undertrykker således østradiol-medieret DNA-transkription i tumorvævet.110 selvom tamoksifen er et meget aktivt lægemiddel, virker det ikke på hormonuafhængige kræftformer, som udgør ca.en tredjedel af alle patienter. Desuden kan ekspression af æraen blive nedreguleret under behandling med tamoksifen, hvilket gør lægemidlet ineffektivt.

Skema 13.

Ferrocifen er et tamoksifen-derivat, hvor en af phenylringene er blevet erstattet af en ferrocenylgruppe (Skema 13). Det er lige så aktivt som tamofen på hormonafhængige cancercellelinjer. Overraskende er det også aktivt mod hormonuafhængige kræftcellelinjer.109 andre organometalliske fragmenter i stedet for ferrocenylgruppen blev også testet, men viste sig at være inaktive i den senere test.88.109.111 dette antyder to forskellige virkningsmåder for ferrocifen. Ud over tamoksifen-lignende binding til ERa-receptoren, som uafhængigt blev vist,109 en anden vej skal eksistere, som er kritisk afhængig af metallet. I en elegant undersøgelse er aktivering af nyoks blevet foreslået som den anden virkningsmåde.112 den aktive metabolit hydroksyferrocifen iltes let, hvilket giver et chinonmethid-mellemprodukt, som aktiveres til nukleofilt angreb af nukleofiler. Omfattende struktur-aktivitetsforholdsstudier i sammenhæng med elektrokemiske egenskaber understøtter denne hypotese. Det er især bemærkelsesværdigt og meget opmuntrende for den organometalliske kemiker, at metallocens aktivitet er nøglen til yderligere biologisk aktivitet, der overstiger en rent organisk analog. Denne ide, der er relateret til begrebet “oksidativ stress” i forbindelse med reaktive iltarter (ROS), er faktisk blevet foreslået tidligere113 og vinder ny popularitet for nylig.72

Co2(CO)6(alkyn) komplekser repræsenterer en anden klasse af molekyler med antiproliferative egenskaber i kræftceller. Særligt aktive var derivater af kendte inhibitorer af cyclooksygenase.114-117 mange analgetiske og antiinflammatoriske lægemidler er koks-hæmmere. Denne klasse er almindeligt kendt som ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID). Forbindelsen mellem inflammation og kræft er blevet påpeget 118 og organiske irreversible COKS2-hæmmere blev offentliggjort.119 det mest aktive metalderivat i dag er dicobalt geksacarbonylkomplekset af (2-propyn-1-yl)acetylsalicylat (Co-ASS, 4; Skema 13). som er afledt af lægemidlet acetylsalicylsyre (Aspirin-lolit).120 denne forbindelse er en potent hæmmer af koks. Dens antiproliferative virkning er større end cisplatins, og Co-komplekser var generelt mere aktive end de metalfrie derivater. Andre cellulære mål blev også evalueret, og den cellulære optagelse af Co blev kvantificeret ved atomabsorptionsspektroskopi (AAS).117.120 hvad angår ferrocifen, synes en yderligere metalspecifik virkningsmåde at være involveret. I denne sammenhæng, men tilsyneladende ikke-relaterede, reaktive mellemprodukter afledt af Co2(CO)6 (alkyner) er blevet undersøgt beregningsmæssigt.121

endelig blev endnu en klasse af metalcarbonyler med anti-neoplastiske egenskaber opdaget for nylig af Schmalts og kolleger.122 de testede jerncarbonylderivater af nukleosider, såsom 5 (Skema 13). For denne række forbindelser fremkommer et klart struktur–aktivitetsforhold.123 de mest aktive derivater har IC90-værdier i det lave prism-interval mod BJAB-cellelinjer. Derudover viste udvalgte derivater af denne klasse af forbindelser God in vitro-aktivitet mod leukæmiceller fra patienter med erhvervet resistens over for almindelige kræftlægemidler. Mekanismen for celledød blev også undersøgt. Selvom BJAB-cellerne endelig var apoptotiske, syntes apoptose ikke at være initieret af de regelmæssige signalkaskader.122,123 yderligere undersøgelse er i gang, 124 og det er bestemt interessant at bemærke, at organometalliske forbindelser kan påberåbe sig en ny virkningsmekanisme.