CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. Hos forsøgsdyr blev der ikke observeret nogen antikolinerge eller alfa1-adrenerge receptorblokerende virkninger. Desuden blev der ikke observeret nogen beroligende eller andre virkninger på centralnervesystemet. Radiomærkede vævsfordelingsundersøgelser hos rotter indikerede, at feksofenadin ikke krydser blod-hjerne-barrieren.

pseudoephedrinhydrochlorid er en oralt aktiv sympatomimetisk amin og udøver en decongestant virkning på næseslimhinden. Pseudoephedrinhydrochlorid er anerkendt som et effektivt middel til lindring af næsestop på grund af allergisk rhinitis. Pseudoephedrin producerer perifere virkninger svarende til dem af efedrin og centrale virkninger svarende til, men mindre intens end, amfetamin. Det har potentialet for spændende bivirkninger.

farmakokinetik

farmakokinetikken af feksofenadinhydrochlorid hos personer med sæsonbetinget allergisk rhinitis var den samme som hos raske frivillige.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 timer efter et måltid med højt fedtindhold faldt biotilgængeligheden af feksofenadin med ca.50% (AUC 42% og Cmaks 54%). Pseudoephedrins farmakokinetik var upåvirket, når det blev administreret sammen med et måltid med højt fedtindhold. Derfor bør ALLEGRA – D 24 timer tages på tom mave med vand (se dosering og ADMINISTRATION).

et farmakokinetisk studie efter enkelt-og multiple orale doser i løbet af 7 dage med ALLEGRA-D 24 timer (feksofenadin hcl 180 og pseudoephendrin hcl 240) hos 66 raske frivillige viste, at Allegra-D 24 timers (feksofenadin hcl 180 og pseudoephendrin hcl 240) hurtigt blev absorberet med gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer på 634 ng/mL og 674 ng/mL ml efter henholdsvis enkeltdoser og multiple doser. Mediantiden til maksimal koncentration var 1,8-2,0 timer efter dosis. I samme undersøgelse var de gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer af pseudoephedrin, komponenten med forlænget frigivelse af ALLEGRA-D 24 timer (feksofenadin hcl 180 og pseudoephendrin hcl 240) henholdsvis 394 ng/mL og 495 ng/mL efter enkelt-og multiple doser med mediantid til maksimal koncentration på 12 timer efter dosis. Pseudoephedrinkoncentrationer ved afslutningen af doseringsintervallet (gennemsnit: 172 ng/mL) ved steady state svarede til dem, der blev observeret fra en komparator pseudoephedrinhydrochlorid 240 mg tablet.

Distribution

bindes 60% til 70% til plasmaproteiner, primært albumin og glycoprotein med syreglyp1. Proteinbindingen af pseudoephedrin hos mennesker er ikke kendt. Pseudoephedrinhydrochlorid fordeles i vid udstrækning i ekstravaskulære steder (tilsyneladende fordelingsvolumen mellem 2,6 og 3,5 L/kg).

metabolisme

ca.5% af den totale dosis feksofenadinhydrochlorid og mindre end 1% af den totale orale dosis pseudoephedrinhydrochlorid blev elimineret ved levermetabolisme.

Elimination

den gennemsnitlige terminale eliminationshalveringstid for FEKSOFENADIN var 14,6 timer efter administration af Allegra-D 24 timer (FEKSOFENADIN hcl 180 og pseudoephendrin hcl 240) tabletter hos raske frivillige, hvilket er i overensstemmelse med observationer fra separat administration. 80% og 11% af dosis-feksofenadinhydrochlorid i henholdsvis fæces og urin. Da den absolutte biotilgængelighed af feksofenadinhydrochlorid ikke er fastlagt, er det ukendt, om fækalkomponenten primært er uabsorberet lægemiddel eller resultatet af galdeudskillelse. Den gennemsnitlige terminale halveringstid for pseudoephedrin var 7 timer efter enkeltdosis administration af ALLEGRA-D 24 timer (feksofenadin hcl 180 og pseudoephendrin hcl 240) tabletter.pseudoephedrin har vist sig at have en gennemsnitlig eliminationshalveringstid på 4-6 timer, som er afhængig af urins pH. Eliminationshalveringstiden er nedsat ved urin pH lavere end 6 og kan øges ved urin pH højere end 8.

særlige populationer

farmakokinetik i særlige populationer (for nyre -, leverinsufficiens og alder), opnået efter en enkelt dosis på 80 mg feksofenadinhydrochlorid, blev sammenlignet med dem fra raske frivillige i en separat undersøgelse af lignende design.

effekt af alder. Hos ældre forsøgspersoner (65 år) var de maksimale plasmakoncentrationer 99% større end dem, der blev observeret hos yngre forsøgspersoner (<65 år). Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid var den samme som hos yngre patienter.

nedsat nyrefunktion. Hos patienter med let (kreatininclearance 41-80 mL/min) til svær (kreatininclearance 11-40 mL/min) nedsat nyrefunktion var de maksimale plasmaniveauer henholdsvis 87% og 111% højere, og den gennemsnitlige eliminationshalveringstid var henholdsvis 59% og 72% længere end observeret hos raske frivillige forsøgspersoner. De maksimale plasmaniveauer hos forsøgspersoner i dialyse (kreatininclearance < 10 mL/min) var 82% større, og halveringstiden var 31% længere end observeret hos raske frivillige forsøgspersoner. Der foreligger ingen data om pseudoephedrins farmakokinetik hos patienter med nedsat nyrefunktion. Imidlertid udskilles det meste af den orale dosis pseudoephedrinhydrochlorid (43 96%) uændret i urinen. Et fald i nyrefunktionen vil derfor sandsynligvis reducere clearance af pseudoephedrin betydeligt, hvilket forlænger halveringstiden og resulterer i akkumulering. (Se forholdsregler og dosering og ADMINISTRATION.)

hepatisk nedsat. Hos patienter med leversygdom var farmakokinetikken ikke væsentlig forskellig fra den, der blev observeret hos raske frivillige. Virkningen på pseudoephedrins farmakokinetik er ukendt.

effekt af køn. På tværs af flere forsøg blev der ikke observeret nogen klinisk signifikante kønsrelaterede forskelle i farmakokinetikken af feksofenadinhydrochlorid.

farmakodynamik

hval og Flare. Human histamin hud hval og flare undersøgelser efter enkelt og to gange dagligt doser på 20 mg og 40 mg viste, at lægemidlet udviser en antihistamin effekt ved 1 time, opnår maksimal effekt ved 2-3 timer, og en effekt ses stadig ved 12 timer. Der var ingen tegn på tolerance over for disse virkninger efter 28 dages dosering. Den kliniske betydning af disse observationer er ukendt.

effekter på KTC. Hos hunde (30 mg/kg oralt to gange dagligt i 5 dage) og kaniner (10 mg/kg intravenøst over 1 time) forlængede feksofenadinhydrochlorid ikke KTC ved plasmakoncentrationer, der var henholdsvis mindst 7 og 15 gange de terapeutiske plasmakoncentrationer hos mennesker (baseret på en dosis på 180 mg en gang dagligt, når den blev administreret som ALLEGRA-D 24 timer). Der blev ikke observeret nogen effekt på calciumkanalstrøm, forsinket k+ kanalstrøm eller handlingspotentialvarighed i marsvinmyocytter, Na+ strøm i rotte neonatale myocytter eller på den forsinkede ensretter K+ kanal klonet fra humant hjerte i koncentrationer op til 1 gange 10-5 M feksofenadin. Denne koncentration var mindst 8 gange den terapeutiske plasmakoncentration hos mennesker (baseret på en dosis på 180 mg en gang dagligt).der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant stigning i det gennemsnitlige interval sammenlignet med placebo hos 714 personer med sæsonbetinget allergisk rhinitis, der fik kapsler med feksofenadinhydrochlorid i doser på 60 mg til 240 mg to gange dagligt i 2 uger eller hos 40 raske frivillige, der fik feksofenadinhydrochlorid som en oral opløsning i doser op til 400 mg to gange dagligt i 6 dage.

en 1-årig undersøgelse designet til at evaluere sikkerhed og tolerabilitet på 240 mg feksofenadinhydrochlorid (n=240) sammenlignet med placebo (n=237) hos raske frivillige afslørede ikke en statistisk signifikant stigning i det gennemsnitlige Kvtc-interval for gruppen behandlet med feksofenadinhydrochlorid ved evalueret forbehandling og efter 1, 2, 3, 6, 9, 12 måneders behandling.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

kliniske studier

kliniske effekt-og sikkerhedsundersøgelser blev ikke udført med Allegra-D 24 timer (feksofenadin hcl 180 og pseudoephendrin hcl 240) tabletter med forlænget frigivelse. Virkningen af ALLEGRA – D 24 timer (feksofenadin hcl 180 og pseudoephendrin hcl 240) til behandling af sæsonbetinget allergisk rhinitis er baseret på en ekstrapolering af den påviste effekt af ALLEGRA 180 mg og pseudoephedrinhydrochloridets nasale dekongestante egenskaber.i et 2-ugers, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet klinisk forsøg hos forsøgspersoner i alderen 12 til 65 år med sæsonbetinget allergisk rhinitis (n=863) reducerede feksofenadinhydrochlorid 180 mg en gang dagligt signifikant den samlede symptomscore (summen af de individuelle score for nysen, rhinorrhea, kløende næse/gane/hals, kløende/vandige/røde øjne) sammenlignet med placebo. Selvom antallet af forsøgspersoner i nogle af undergrupperne var lille, var der ingen signifikante forskelle i effekten af feksofenadinhydrochlorid på tværs af undergrupper af forsøgspersoner defineret efter køn, alder og race.