4. Diskussion

våra resultat indikerar en förekomst av vitamin B12-brist på 22, 2% hos patienter med typ 2-diabetes som tar långvarig metformin, med större dagliga doser signifikant associerade med vitamin B12-brist. Andra faktorer än metformindos i samband med vitamin B12-brist var ålder, alkoholkonsumtion, anemi, multivitamintillskott och ALT-nivåer. Oväntat visade varaktigheten av metforminanvändning inte signifikant samband med vitamin B12-brist. Serum homocysteinnivåer visade en signifikant negativ korrelation med serum vitamin B12 nivåer samt signifikanta skillnader mellan vitamin B12-bristfälliga och normala grupper. I den vitamin B12-bristfälliga gruppen visade 49% av patienterna samtidigt förhöjda homocysteinnivåer, vilket tyder på sann vävnadsbrist.

den ”gyllene standarden” för att definiera vitamin B12-brist är ännu inte fastställd, eftersom det finns olika metoder för mätning av serumvitamin B12, motsvarande normala värden och forskningsresultat. En studie som rapporterade lägre specificitet visade att 60% av patienterna hade symtom på vitamin B12-brist när B12-nivån var <200 pg/mL och 90% vid <100 pg/mL. I allmänhet kan serum vitamin B12-nivåer tolkas enligt följande: > 300 pg / mL, B12-brist är osannolikt (sannolikhet på 1% -5%); 200 till 300 pg/mL, B12-brist möjlig (sannolikhet på 5% -15%); <200 pg/mL, i överensstämmelse med B12-brist (specificitet på 90% -100%). På grundval av detta definierades biokemisk vitamin B12-brist som serum B12 <300 pg/mL, inte åtföljd av serumfolsyrabrist, i denna studie. I andra studier rekommenderades att andra metaboliter, såsom homocystein eller metylmalonsyra (mma), mäts tillsammans eftersom det är svårt att definiera sann vitamin B12-brist som enbart vitamin B12-nivåer i serum. Om homocystein och MMA är förhöjda tillsammans med de låga vitamin B12-värdena förklaras det att de har 85% till 98% känslighet. Även om MMA-värden inte mättes mättes serumhomocysteinvärden i denna studie. Därför definierades definitionen av vitamin B12-brist sekundärt som vitamin B12 < 300 pg/mL och homocystein >13,7 audmol / L, och återigen utfördes analys. Det fanns ingen skillnad i övergripande resultat, både när 247 patienter med endast låga nivåer av vitamin B12 i serum definierades som vitamin B12-brist och 121 patienter med låga vitamin B12-och höga homocysteinvärden definierades som vitamin B12-brist.

förekomsten av vitamin B12-brist efter metforminanvändning har rapporterats vara 6% till 30%, varierande med ras, standardvärden för vitamin B12 och metforminanvändning. En stor prospektiv studie rapporterade en prevalens på 20,3% av vitamin B12-brist efter 9.5 års metforminanvändning och en stor dataset från National Health and Nutrition Examination Survey visade en 22% prevalens när vitamin B12-brist definierades som nivåer under 300 pg / mL. En nyligen genomförd studie av 799 patienter vid College of Medicine vid Catholic University of Korea visade en lägre förekomst av vitamin B12-brist (9,5%) och högre genomsnittliga B12-nivåer (662,5 oz 246,7 pg/mL) än i den aktuella studien. Orsakerna till skillnaden kan inkludera skillnader i testmetoder, skillnader i alkoholkonsumtion och skillnader i doserna av metforminanvändning. Vissa studier har fokuserat på effekterna av metformins varaktighet och doser på vitamin B12-brist. I den tidigare nämnda studien var både varaktigheten och den dagliga dosen av metformin signifikant associerad med vitamin B12-brist, med gränsvärden på 4 år respektive 1100 mg/d. I en annan studie hade metformindosen ett negativt samband med vitamin B12-nivåer och en ökning med 1 mg i den dagliga metformindosen var associerad med en minskning av vitamin B12-nivåerna med 0,042 pg/mL, men metforminanvändningens varaktighet visade inte signifikanta effekter. På liknande sätt har flera ytterligare studier rapporterat att daglig dos är starkare associerad med vitamin B12-brist än varaktighet. Våra resultat tyder på att en 1 mg/d ökning av metformindosen minskade vitamin B12-nivåerna med 0, 142 pg/mL, men användningstiden hade inga signifikanta effekter. Sammantaget visar resultaten av dessa studier och vår studie att det är viktigt att redogöra för metformindos i rekommendationer för screening för vitamin B12-brist, och inte bara varaktigheten av metforminanvändning.

Vitamin B12 är involverat i aktiviteten av metylmalonyl-CoA-mutas och vägen för metioninsyntas i celler. Intracellulär vitamin B12-brist stör båda dessa vägar och ökar MMA och homocystein, vilka är biokemiska indikatorer på metabolisk effekt. Därför, om en minskning av vitamin B12-nivåerna i serum inte åtföljs av en ökning av MMA-och homocysteinnivåerna, kan detta tolkas som en enkel plasmaminskning av vitamin B12-nivåer, snarare än en sann vävnadsbrist. Faktum är att vissa studier har rapporterat att minskningar av vitamin B12 efter metforminbehandling endast var plasmavinskningar utan en ökning av homocysteinnivåerna. Leung et al föreslog att metformin endast reducerade nivån av icke-funktionell plasma B12, delen bunden till haptocorrin och inte den aktiva delen bunden till transkobalamin. Enligt Greibes studie minskade vitamin B12 i plasma med 22% hos råttor behandlade med metformin, medan det totala vitamin B12 i vävnader och organ inte minskade och B12-ackumulering i levern observerades. Andra studier har dock visat att patienter som tog metformin hade minskat vitamin B12-nivåer samt ökade homocysteinnivåer, vilket tyder på sann vävnadsbrist och enighet har ännu inte uppnåtts. I den aktuella studien visade serumhomocysteinnivåer signifikant negativ korrelation med serum B12-nivåer samt signifikanta skillnader mellan vitamin B12-bristfälliga och normala grupper. Dessutom uppvisade 49% av patienterna i gruppen med vitamin B12-brist samtidigt förhöjda homocysteinnivåer, medan i den normala gruppen endast 18% uppvisade förhöjda homocysteinnivåer. Detta resultat stöder hypotesen att vitamin B12 minskar på grund av metforminanvändning indikerar en minskning på vävnadsnivån. Naturligtvis kan mätning av ytterligare markörer, såsom holotranscobalamin, MMA, röda blodkroppar-B12 och plasmakoncentrationer av metyleringsindex ge en mer omfattande bedömning av sann brist, men ligger utanför ramen för denna studie. En stor prospektiv studie som mäter mer funktionella markörer behövs för att säkerställa stöd för denna hypotes.

den kliniska betydelsen av vitamin B12-brist ligger i megaloblastisk anemi och neuropati. I denna studie var anemi en signifikant faktor relaterad till B12-brist, även efter justering för andra confounders; men i andra studier fanns det få patienter med typisk megaloblastisk anemi (MCV >100 fL). Totalt visade 13 patienter MCV > 100 fL, och endast 1 var vitamin B12-brist. Detta kan bero på att olika faktorer, såsom ålder och näring, spelar delar i vitamin B12-brist, tillsammans med andra faktorer, såsom järnbristanemi och anemi på grund av kronisk sjukdom. Detta resultat stöds av andra studier som visade att 30% av patienterna, även de med anemi på grund av vitamin B12-brist, hade normala MCVs. Eftersom denna studie följde en tvärsnittsdesign kan vi inte bedöma orsakssambandet, men våra resultat indikerar vitamin B12-bristpåverkad anemi.

neuropati på grund av metformininducerad vitamin B12-brist har studerats och rapporterats flera gånger, men orsakssamband är fortfarande oklara. Som nyligen rapporterats kan vitamin B12-brist på grund av metforminanvändning inte vara relaterad till neuropati om det är en enkel plasmabrist. Skillnader i förekomsten av neuropati mellan den B12-bristfälliga gruppen och den normala gruppen i denna studie var statistiskt signifikanta, men det fanns inget signifikant samband mellan vitamin B12-brist och neuropati efter justering för olika faktorer. Även om det är nästan omöjligt att kliniskt skilja neuropati orsakad av vitamin B12-brist från diabetisk neuropati, bör neuropati fortfarande övervakas noggrant, eftersom tidig diagnos och behandling förbättrar prognosen.

mekanismen genom vilken metformin minskar serum vitamin B12-nivåer har inte klargjorts, men den mest troliga hypotesen är att metformin stör kalciumberoende membranverkan som är ansvarig för vitamin B12 inneboende faktorabsorption i terminal ileum. Få studier har undersökt om sådana absorptionssvårigheter orsakade av metformin kan förbättras genom tillskott av multivitaminer, som vanligtvis innehåller små mängder vitamin B12 vid 2 till 30 ug/d. ett nyligen granskat papper rekommenderade användningen av vitamintillskott för patienter på långvarig metforminbehandling för att förhindra minskningar av vitamin B12, om än utan direkt bevis. Dessutom visade en retrospektiv studie att bland metforminanvändare var multivitaminanvändning associerad med lägre prevalens av vitamin B12-brist (justerad eller = 0, 14; 95% CI = 0, 04, 0.54) jämfört med dem som inte använder multivitaminer. I de flesta andra studier som undersökte tillskottet med multivitaminer observerades emellertid inget signifikant inflytande på vitamin B12-brist. I den aktuella studien var den genomsnittliga vitamin B12-nivån hos patienter som tog multivitamin 715,1 340,4 CG/mL och att hos patienter som inte tog multivitamin var 410,8 173,4 CG/mL (P < .001). Efter justering för olika confounders indikerar våra resultat att multivitamintillskott var signifikant associerat med lägre prevalens av vitamin B12-brist och minskad eller att utveckla en brist. Vi föreslår att resultat med en sådan meningsfull skillnad härleddes, eftersom studien undersökte och jämförde patienter vars register visade att de regelbundet hade konsumerat vitamintillskott i mer än 6 månader. Bristen på ett detaljerat grepp om vitamin B12-dosen i multivitamin är dock en av de stora begränsningarna i vår studie. Ytterligare väl utformade studier bör genomföras för att bekräfta giltigheten av multivitaminanvändning för att förebygga B12-brist.

styrkan i denna studie ligger i den stora provpopulationen, särskilt av asiatiska människor på vilka lite forskning har genomförts. Vi observerade också effekten av varaktighet och dos av metformin på vitamin B12-brist; dessutom undersökte denna studie mer relaterade faktorer (neuropatisymtom, homocysteinnivåer, multivitaminanvändning etc.) än tidigare studier. Vi definierade vidare vitamin B12-brist som en grupp med både serum vitamin B-brist och homocysteinhöjning, och jämförde den med gruppen som saknar endast serum vitamin B12 dessutom. Denna studie hade dock flera begränsningar utöver ett antal ovannämnda problem. För det första kunde tvärsnittsstudiemetoden inte undersöka orsakssambandet mellan olika faktorer och vitamin B12-brist. För det andra är det möjligt att vår rekord var otillräcklig för att fånga en korrekt representation av patienter med en mycket lång period av metforminanvändning, eller som hade bytt sjukhus. Därför var informationen om hur länge metformin användes beroende av patienternas minnen, och informationen kunde ha varit felaktig. För det tredje bestämdes dagliga metformindoser genom att beräkna medelvärdet av de senaste 6 månaderna och täckte inte hela metforminanvändningen. Eftersom denna studie inte var prospektiv fanns det otillräcklig information för att exakt beräkna den kumulativa dosen under den totala perioden av metforminanvändning. För det fjärde är animaliska livsmedel som kött, fisk och mejeriprodukter rika på vitamin B12. För att minska de förvirrande parametrarna bör därför patienternas dieter undersökas. Vi kunde emellertid inte få detaljerad information om frågan och bara kontrollera om en patient var vegetarian eller inte. Slutligen förlitade vår studie endast på subjektiva symtom hos patienterna för diagnos av neuropati, utan att genomföra dedikerade neurologiska undersökningar som kan ge objektiva resultat; som sådan kan detta ha lett till en ökning av falskt negativa resultat.