Mer än 700 000 stroke inträffar varje år i USA.1 demens är ett vanligt resultat efter stroke2–10 och ökar sannolikheten för långvarig funktionshinder och dödlighet.11-14 äldre vuxna (ålder äldre än 65 år) som löper störst risk för stroke har också en hög risk för demens i frånvaro av stroke.15 Det är oklart om samma faktorer som bidrar till demensrisk hos personer utan tidigare stroke också fungerar för att höja risken för kognitiv försämring hos personer med stroke.

incidensen och determinanterna för vaskulär demens (VaD) har studerats i en populationsbaserad kohort.6,16 men de flesta tidigare studier som direkt jämförde personer med och utan stroke använde sjukhusbaserade kohorter.4,5,8,10,17 – 19 två signifikanta nackdelar med dessa studier är potentialen för remiss bias och oförmågan att på ett tillförlitligt sätt utesluta redan existerande demens. Den befolkningsbaserade Framingham-kohorten har genomgått pågående övervakning för incident stroke sedan 1950 och för incident demens sedan 1975. Nästan alla personer med incident stroke har genomgått tidig och periodisk neurologisk och neuropsykologisk utvärdering. Vidare är kardiovaskulära riskfaktordata, samlade tvååriga, tillgängliga för alla ämnen. Därför är Framingham-kohorten väl lämpad för att prospektivt undersöka frekvensen, mönstret och determinanterna för demens efter stroke och att jämföra detta med riskfaktorer för demens i frånvaro av stroke.

ämnen och metoder

Vi använde en kapslad fallkontrollstudiedesign för att systematiskt undersöka deltagare från Framingham-studiens ursprungliga kohort som dokumenterades vara strokefria och demensfria i januari 1982 för utveckling av demens efter deras första eller efterföljande stroke. Vi jämförde deras risk för demens med den hos åldersmatchade och könsmatchade demensfria och strokefria personer som valts ut som kontroller. Denna studiedesign möjliggjorde direkt jämförelse av riskfaktorerna för demens mellan personer som hade haft en tidigare stroke och de som inte hade det.

ämnen

den ursprungliga kohorten av Framingham-studien bestod av 5209 vuxna (2336 män) inskrivna 1948. Dokumentation av kognitiv status initierades 1975 (undersökningscykel 14) med hjälp av ett batteri av neuropsykologiska tester och en demensfri startkohort definierades.15 totalt 3082 deltagare levde den 1 januari 1982 och av dem var 2262 inskrivna i den demensfria kohorten och var också kända för att vara strokefria. Både fall och kontroller drogs från denna befolkning.

Mellan 1 januari 1982 och 31 December 2001 (en 20-årig studieperiod) hade 321 personer minst 1 stroke. Vi identifierade som” fall ” 217 personer som uppfyllde följande inträdeskriterier: de fick sin första stroke före 95 års ålder, var demensfria vid den tiden, överlevde stroke och var tillgängliga för utvärdering 6 månader efter indexslaget. Vi utesluter totalt 104 personer: 9 hade diagnostiserats med demens före stroke, 61 dog under den första månaden efter stroke, 28 hade ingen uppföljning kognitiv undersökning vid 6 månader och 6 var minst 95 år vid tidpunkten för deras första stroke.

varje fall tilldelades slumpmässigt 5 ålders-och könsmatchade kontroller som var tvungna att vara levande, strokefria och demensfria, med minst 6 månaders uppföljning efter dagen för stroke i deras tilldelade fall. Åldersmatchning utfördes inom 1 år. Fem av de 217 fallen kunde inte anpassas till de nödvändiga 5 kontrollerna och uteslöts. Således hade vårt slutliga studieprov 212 strokefall (66% av de ursprungliga 321) och 1060 kontrollerna. Studieförfaranden godkändes av Institutional Review Board of Boston University och informerat samtycke erhölls från alla ämnen.

detektion och diagnos av demens

fall och kontroller följdes upp tills demens utvecklades, tills de dog eller tills deras senaste utvärdering inom studieperioden (upp till 10 år efter indexslaget eller December 2001, beroende på vilket som kom först). Sedan 1982 har Folstein Mini-Mental Status Examination (MMSE)20 administrerats vid varje tvåårig undersökning. Individer som gjorde under en utbildningsjusterad cutoff på MMSE eller hade en minskning av MMSE-poängen på 3-poäng i MMSE utvärderades ytterligare av en neurolog och en neuropsykolog. Den kliniska diagnosen demens, typ och datum för debut bestämdes sedan av en granskningspanel. Framingham kriterier för demens överensstämmer med diagnostisk och statistisk handbok för psykiska störningar, Volym IV (DSM-IV) kriterier, som kräver försämring i minnet och i minst 1 annat område av kognitiv funktion och dokumenterad funktionsnedsättning.21 dessutom kräver Framingham-kriterier att demenssvårighetssvårighetsgrad är 1 på den kliniska Demensskalan22 och att försökspersoner har ihållande kognitiv försämring under en period av minst 6 månader. Demenstyp kategoriserades som sannolik vaskulär demens (Alzheimers sjukdom diagnostiska och behandlingscentra kriterier), 23 sannolik Alzheimers demens (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Alzheimers Disease and Related Disorders Association criteria) 24 eller som blandad demens (kombinerad VaD och AD). För att diagnostisera demens hos testbara afasiska patienter krävdes försämring i icke-verbalt minne.

Definition av oberoende variabler

ålder dikotomiserades vid yngre än 80 år eller 80 år och äldre och utbildningsstatus på gymnasiet. Stroke definierades som ett fokalt neurologiskt underskott av akut debut, bestående för >24 timmar. Detaljer om strokeövervakning och protokoll för att bestämma den slutliga diagnosen, typen, lokaliseringen och svårighetsgraden av stroke har publicerats någon annanstans.25 ett ischemiskt hjärninfarkt diagnostiserades om datortomografi eller magnetisk resonansavbildning av hjärnavbildning inte visade någon blödning. Det klassificerades som cardioembolic (CE) om en hjärtkälla till embolus hittades. Alla andra ischemiska infarkter klassificerades som aterotrombotiska hjärninfarkt (ABI). Denna kategori inkluderade storartärinfarkt, lacunarinfarkt och infarkt av okänt ursprung.Data om kardiovaskulära riskfaktorer har samlats in prospektivt vid varje tvåårig utvärdering. Vi definierade hypertoni som systoliskt blodtryck (SBP) 140 mm Hg, diastoliskt blodtryck (DBP) 90 mm Hg, eller att vara på antihypertensiv medicinering. Diabetes mellitus definierades som registrerad slumpmässig blodglukosnivå 200 mg/dL (11, 1 mmol/L), en tidigare diagnos av diabetes mellitus eller användning av insulin eller ett oralt hypoglykemiskt medel. Förmaksflimmer diagnostiserades av en kardiolog som granskade interims-och undersökningselektrokardiogram (EKG). Baslinje cigarettrökningsstatus fastställdes av frågor vid varje undersökning. Apolipoprotein E (apoE) genotyp bestämdes genom isoelektrisk fokusering av plasma och bekräftades av DNA-genotyp.26

statistiska analyser

alla statistiska analyser utfördes med SAS software (SAS Institute). Vi jämförde 10 års risker för demens som utvecklades i fall och kontroller med Cox proportionella risker regressionsmodeller, ojusterade och efter justering för olika demografiska faktorer (ålder, kön, utbildning), strokerelaterade egenskaper (höger och vänster halvklot, stroketyp, andra stroke), strokesriskfaktorer (hypertoni, diabetes, förmaksflimmer, rökning) och apoE-genotyp. Vi beräknade också timmar inom undergrupper definierade av exponering för var och en av dessa riskfaktorer.

resultat

under studieperioden (1982 till 2001) inträffade stroke hos 321 patienter; 212 (61% kvinnor) uppfyllde inträdeskriterierna. Medelåldern för försökspersoner vid första stroke var 79,2 (SD 6,6) år; medelåldern för matchade kontroller var 78,6 (SD 6,6) år. Bland de 212 fallen hade 46 en andra stroke under uppföljningsperioden (9 av de 46 hade en tredje stroke och 4 hade en fjärde stroke). Tabell 1 sammanfattar baslinjens egenskaper hos fall och kontroller. Som förväntat var fall mer benägna att ha högt blodtryck och diabetes än kontrollpersoner.

under 10-året uppföljningsperiod, demens utvecklades i 19,3% av strokefallen (41/212) jämfört med 11,0% av matchade kontroller (117/1060). Sammantaget fördubblade förekomsten av stroke vid baslinjen risken för demens (HR: 2,0; 95% CI: 1,4 till 2,9) efter justering för ålder, kön och utbildningsstatus. Ytterligare justering för apoE-genotypstatus, strokeplats, stroketyp, förekomst av en andra stroke samt individuella strokesriskfaktorer förändrade inte risken nämnvärt (Tabell 2).

försökspersoner som hade demens efter stroke var, som förväntat, mest sannolikt att ha VaD, som diagnostiserades hos 51% (21 av 41 försökspersoner), eller en blandad VaD och AD, ses hos 37% (15 av 41 försökspersoner). Fem personer hade andra typer av demens. Detta var i motsats till kontroller, varav 79% (92 av 117 personer) hade AD utveckla. Endast 4% av kontrollerna (5 av 117 personer) hade vad eller blandad demens diagnostiserad, och de återstående 17% (20 av 117) hade andra typer av demens. Den kliniska diagnosen demens (och typ av demens) bekräftades vid obduktion hos 16 kliniskt dementa personer.

Undergruppsanalys

demografiska faktorer indikerade att 18,3% av män med stroke utvecklade demens jämfört med 7,8% av deras matchade kontroller (HR: 2,7; 95% CI: 1,4 till 5,2). Hos kvinnor var effekten av stroke liknande (HR: 1, 7; 95% CI: 1, 1 till 2, 7). I undergruppsanalys efter ålder ökade baslinjeslaget risken hos patienter yngre än 80 år (HR: 2, 6; 95% KI: 1, 5 till 4, 5); effekten var lägre hos patienter i åldern 80 år eller äldre (HR: 1, 6; 95% KI: 1.0 till 2,7). På liknande sätt var effekten av stroke större hos personer som hade avslutat gymnasiet (HR: 2, 4; 95% CI: 1, 5 till 3, 9) än hos personer utan gymnasieexamen (HR: 1, 7; 95% CI: 0, 9 till 2, 9) (tabell 3).

hjärnavbildning var tillgänglig i >90% av alla patienter med stroke; 40% av stroke påverkade den vänstra halvklotet, 48% den högra halvklotet, och i 12% var stroke bilaterala eller i den bakre fossen. Den relativa risken för demens var jämförbar hos patienter med höger hemisfärisk stroke (HR: 2.2; 95% CI: 1, 3 till 3, 5) och de med vänster hemisfärisk stroke (HR: 2, 0; 95% CI: 1, 0 till 3, 8). De flesta initiala slag var ABI (67%), medan 24% hade en CE-händelse. De återstående 8% hade en vaskulitisk, hemorragisk eller okänd orsak till stroke. ABI fördubblade risken för demens (HR: 2, 0; 95% CI: 1, 3 till 3, 1), CE ökade inte risken signifikant (HR: 1, 2; 95% CI: 0, 4 till 3, 6). Bland personer med återkommande stroke utvecklade 9 av 46 fall (19, 6%) demens (HR: 1, 8; 95% CI: 0, 8 till 4, 1).apoE – genotypdata var tillgängliga hos 821 patienter. Allelen i 64 var närvarande i 17.3% av fallen (22/127) och hos 22,0% av kontrollerna (153/694); hos dessa patienter var risken för demens liknande i strokefall och kontroller. Men hos personer som hade 2 apoE ubik3-alleler ökade risken för demens 4 gånger i fall.

diskussion

i vårt noggrant utvalda studieprov, fritt från baslinjedemens, hade strokefall en 2-faldig ökad risk för demens jämfört med kontroller. Detta resultat var oberoende av ålder, kön, utbildning, hemisfärisk plats och typ av stroke. Denna fördubbling av risken inträffade enhetligt under hela studieperioden på 10 år (figur). Våra resultat liknar dem som rapporterats av Kokmen et al, som också observerade en fördubbling av den totala risken.6 Vi observerade emellertid inte den 9-faldiga ökningen av relativ risk, som de rapporterade under det första året efter en stroke. En orsak till vår lägre relativa risk under det första året kan vara vår rigorösa uteslutning av personer med redan existerande demens (före stroke) baserat på en pågående demensscreeningsprocess, snarare än ett journalkopplingssystem. En annan orsak kan vara vår definition av demens som krävde överlevnad och konstaterande av kognitiv status vid 6 månader efter indexslaget, vilket utesluter personer som dog tidigt eller förbättrades kognitivt inom denna 6-månadersperiod.

våra resultat, baserade på en samhällsbaserad kohort, liknade frekvensen av demens efter stroke rapporterad i flera små sjukhusbaserade kohorter med uppföljningsperioder så korta som 3 månader.5,27,28 Desmond et al2 rapporterade en något högre frekvens av demens efter stroke (26,3% vid 3 månader efter indexslag; HR: 3,8 jämfört med kontroller) i sin sjukhusbaserade serie, men de utesluter inte patienter med tidigare demens eller tidigare stroke. Dessutom använde de de känsligare men mindre specifika DSM-III snarare än DSM-IV-kriterierna7 och bedömde kognitiv status vid 3 månader när vissa patienter fortfarande kunde ha återhämtat kognitiv funktion. Slutligen har strokepatienter som är inlagda på ett sjukhus sannolikt haft en allvarligare stroke än de från en samhällsbaserad kohort.

majoriteten av strokepersonerna utvecklade antingen VaD eller blandad demens (AD med VaD). Den stora andelen personer med blandad demens efter stroke (37%) antyder att en kombination av vaskulära och degenerativa patologier kan ligga till grund för utvecklingen av demens efter stroke. Fördelningen av vaskulära, blandade och AD demens subtyper i vår kohort liknade den som rapporterades av Desmond et al i deras sjukhusbaserade serie.17 sammantaget hade förekomsten av en stroke en väsentlig skadlig inverkan på kognition i grupper av individer som tros ha en lägre baslinjerisk för demens i den allmänna befolkningen, nämligen män, yngre individer (yngre än 80 år), de som hade avslutat en gymnasieutbildning och de utan en apoE ubic4-gen. Således verkar en stroke upphäva den lägre prestrokesrisken för demens som dessa grupper haft. I likhet med våra egna observationer fann Kokmen et al också att även om förekomsten av demens efter den första ischemiska stroke ökade påfallande med åldern, var det standardiserade sjuklighetsförhållandet (en uppskattning av överrisk i kohorten jämfört med risken i befolkningen med samma ålder och könsfördelning som i kohort) högst i de yngre åldersgrupperna och minskade med ökande ålder.6

tidigare studier3, 17 jämförelse av personer som gjorde och inte utvecklade demens efter en stroke fann diabetes mellitus att vara en oberoende prediktor för utvecklingen av poststroke demens. I vår analys förändrade ingen av de enskilda strokesriskfaktorerna som vi studerade (diabetes mellitus, förmaksflimmer, högt blodtryck, rökning) signifikant effekten av stroke på risken för demens. Således kan dessa riskfaktorer för stroke öka risken för demens främst genom att öka risken för klinisk stroke. En annan möjlig förklaring är att vi missade en sann effekt på grund av relativt små ämnesnummer inom varje analyserad undergrupp. Detta kan också förklara varför vi hittade liknande relativa risker för demens hos personer som hade haft en enda stroke och hos dem som hade haft >1 stroke, när varje grupp matchades med sina respektive kontroller.

vi behandlade inte hela spektrumet av vaskulär kognitiv försämring men begränsade denna analys till klinisk demens efter klinisk stroke. Vidare har vi inte analyserat vissa hjärnbildningsvariabler som hyperintensitet av vit materia och tysta hjärninfarkt eftersom dessa inte var tillgängliga vid jämförbara tidpunkter i alla kontroller. Vår studiepopulation var överväldigande vit. Giltigheten av dessa resultat i andra rasgrupper kan endast demonstreras genom liknande analyser med andra kohorter. Vi använde en strikt definition av demens och kan ha underskattat den totala förekomsten av demens efter stroke, men klart en stroke åtminstone fördubblar risken för demens.

våra data, som bedömer den långsiktiga effekten av en stroke över ett decennium av uppföljning av en samhällsbaserad kohort, upprepar vikten av strokeförebyggande åtgärder, inte bara för att minska dödlighet, sjuklighet och funktionshinder direkt hänförlig till stroke utan också för att minska risken och befolkningsbördan för demens.

fotnoter