4. Discuție

constatările noastre indică o prevalență a deficitului de vitamina B12 de 22,2% la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care iau metformină pe termen lung, cu doze zilnice mai mari asociate semnificativ cu deficitul de vitamina B12. Alți factori decât doza de metformină asociată cu deficitul de vitamina B12 au fost vârsta, consumul de alcool, anemia, suplimentele multivitamine și nivelurile ALT. În mod neașteptat, durata utilizării metforminei nu a prezentat o asociere semnificativă cu deficitul de vitamina B12. Nivelurile serice de homocisteină au arătat o corelație negativă semnificativă cu nivelurile serice de vitamina B12, precum și diferențe semnificative între grupurile cu deficit de vitamina B12 și cele normale. În grupul cu deficit de vitamina B12, 49% dintre pacienți au prezentat concomitent niveluri crescute de homocisteină, sugerând o adevărată deficiență tisulară.

„standardul de aur” pentru definirea deficienței vitaminei B12 nu este încă stabilit, deoarece există diferite metode de măsurare a vitaminei B12 serice, a valorilor normale corespunzătoare și a rezultatelor cercetării. Un studiu care a raportat o specificitate mai scăzută a arătat că 60% dintre pacienți au prezentat simptome de deficit de vitamina B12 atunci când nivelul B12 a fost <200 pg/mL și 90% la <100 pg/mL. În general; cu toate acestea, nivelurile serice de vitamina B12 pot fi interpretate după cum urmează: > 300 pg / mL, deficitul de B12 este puțin probabil (probabilitatea de 1% -5%); 200 până la 300 pg/mL, deficit de B12 posibil (probabilitate de 5% -15%); <200 pg/mL, în concordanță cu deficiența de B12 (specificitate de 90% -100%). Pe această bază, deficitul biochimic de vitamina B12 a fost definit ca ser B12 <300 pg/mL, nefiind însoțit de deficit seric de acid folic, în acest studiu. În alte studii, s-a recomandat ca alți metaboliți, cum ar fi homocisteina sau acidul metilmalonic (MMA), să fie măsurați împreună, deoarece este dificil să se definească deficitul adevărat de vitamina B12 ca niveluri serice de vitamina B12 singure. Dacă homocisteina și MMA sunt crescute împreună cu valorile scăzute ale vitaminei B12, se explică faptul că acestea au 85% până la 98% sensibilități. Deși valorile AMM nu au fost măsurate, valorile homocisteinei serice au fost măsurate în acest studiu. Prin urmare, definiția deficienței de vitamina B12 a fost definită secundar ca vitamina B12 <300 pg/mL și homocisteina >13,7 unktimol/l și a fost efectuată încă o dată analiza. Nu a existat nicio diferență în rezultatele globale, atât atunci când 247 de pacienți cu niveluri serice scăzute de vitamina B12 au fost definiți ca deficit de vitamina B12, cât și 121 de pacienți cu valori scăzute de vitamina B12 și valori ridicate de homocisteină au fost definiți ca deficit de vitamina B12.

prevalența deficitului de vitamina B12 după utilizarea metforminei a fost raportată a fi de 6% până la 30%, variind în funcție de rasă, valorile standard ale vitaminei B12 și utilizarea metforminei. Un studiu prospectiv mare a raportat o prevalență de 20,3% a deficitului de vitamina B12 după 9.5 ani de utilizare a metforminei și un set mare de date furnizat de Sondajul Național de examinare a sănătății și nutriției au arătat o prevalență de 22% atunci când deficitul de vitamina B12 a fost definit ca niveluri sub 300 pg/mL. Un studiu recent efectuat pe 799 de pacienți de către Colegiul de Medicină al Universității Catolice din Coreea a arătat o prevalență mai mică a deficitului de vitamina B12 (9,5%) și niveluri medii mai mari de B12 (662,5 246,7 pg/mL) decât în studiul de față. Motivele diferenței pot include diferențe în metodele de testare, diferențe în consumul de alcool și diferențe în dozele de utilizare a metforminei. Unele studii s-au concentrat asupra impactului duratei și dozelor de metformină asupra deficitului de vitamina B12. În studiul menționat anterior, atât durata, cât și doza zilnică de metformină au fost asociate semnificativ cu deficiența de vitamina B12, cu valori limită de 4 ani și, respectiv, 1100 mg/zi. Într-un alt studiu, doza de metformină a avut o relație negativă cu nivelurile de vitamina B12, iar o creștere de 1 mg a dozei zilnice de metformină a fost asociată cu o scădere de 0, 042 pg/mL a nivelurilor de vitamina B12, dar durata utilizării metforminei nu a prezentat efecte semnificative. În mod similar, mai multe studii suplimentare au raportat că doza zilnică este mai puternic asociată cu deficitul de vitamina B12 decât durata. Constatările noastre indică faptul că o creștere de 1 mg/zi a dozei de metformină a scăzut nivelurile de vitamina B12 cu 0, 142 pg/mL, dar durata de utilizare nu a avut efecte semnificative. În total, rezultatele acestor studii și studiul nostru indică faptul că este important să se țină cont de doza de metformină în recomandările de screening pentru deficiența de vitamina B12 și nu doar de durata utilizării metforminei.

vitamina B12 este implicată în activitatea metilmalonil-CoA mutază și calea pentru metionin sintaza în celule. Deficitul intracelular de vitamina B12 interferează cu ambele căi și crește MMA și homocisteina, care sunt indicatori biochimici ai eficacității metabolice. Prin urmare, dacă o scădere a nivelului seric de vitamina B12 nu este însoțită de o creștere a nivelului de MMA și homocisteină, aceasta ar putea fi interpretată ca o simplă scădere plasmatică a nivelului de vitamina B12, mai degrabă decât o adevărată deficiență tisulară. De fapt, unele studii au raportat că scăderile vitaminei B12 după tratamentul cu metformină au fost doar scăderi plasmatice, fără o creștere a nivelului de homocisteină. Leung și colab au sugerat că metformina a redus doar nivelul de plasmă nefuncțională B12, partea legată de haptocorrin și nu partea activă legată de transcobalamină. Conform studiului lui Greibe, vitamina B12 plasmatică a scăzut cu 22% la șobolanii tratați cu metformină, în timp ce vitamina B12 totală în țesuturi și organe nu a scăzut și s-a observat acumularea de B12 în ficat. Cu toate acestea, alte studii au descoperit că pacienții care au luat metformină au scăzut nivelurile de vitamina B12, precum și nivelurile crescute de homocisteină, sugerând o deficiență tisulară adevărată, iar un consens nu a fost încă atins. În studiul de față, nivelurile serice de homocisteină au arătat o corelație negativă semnificativă cu nivelurile serice de B12, precum și diferențe semnificative între grupurile cu deficit de vitamina B12 și cele normale. În plus, 49% dintre pacienții din grupul cu deficit de vitamina B12 au prezentat concomitent niveluri crescute de homocisteină, în timp ce în grupul normal, doar 18% au prezentat niveluri ridicate de homocisteină. Acest rezultat susține ipoteza că vitamina B12 scade datorită utilizării metforminei indică o scădere la nivelul țesutului. Desigur, măsurarea markerilor suplimentari, cum ar fi holotranscobalamina, MMA, celulele roșii din sânge-B12 și concentrațiile plasmatice ale indicilor de metilare pot oferi o evaluare mai cuprinzătoare a deficienței reale, dar depășesc domeniul de aplicare al acestui studiu. Un studiu prospectiv amplu care măsoară markeri mai funcționali este necesar pentru a asigura sprijinul acestei ipoteze.

semnificația clinică a deficienței vitaminei B12 constă în anemia megaloblastică și neuropatia. În acest studiu, anemia a fost un factor semnificativ legat de deficiența de B12, chiar și după ajustarea pentru alți confounderi; dar în alte studii, au existat puțini pacienți cu anemie megaloblastică tipică (MCV >100 fL). În total, 13 pacienți au prezentat MCV >100 fL și doar 1 a avut deficit de vitamina B12. Acest lucru se poate datora faptului că diverși factori, cum ar fi vârsta și nutriția, joacă un rol în deficitul de vitamina B12, împreună cu alți factori, cum ar fi anemia cu deficit de fier și anemia datorată bolilor cronice. Acest rezultat este susținut de alte studii care au constatat că 30% dintre pacienți, chiar și cei cu anemie din cauza deficitului de vitamina B12, au avut MCV-uri normale. Deoarece acest studiu a urmat un design transversal, nu putem judeca relația de cauzalitate, dar rezultatele noastre indică anemia afectată de deficiența de vitamina B12.

neuropatia datorată deficienței de vitamina B12 indusă de metformină a fost studiată și raportată de mai multe ori, dar relațiile cauzale rămân neclare. După cum sa raportat recent, deficitul de vitamina B12 datorat utilizării metforminei poate să nu aibă legătură cu neuropatia dacă este o deficiență plasmatică simplă. Diferențele în prevalența neuropatiei între grupul cu deficit de B12 și grupul normal din acest studiu au fost semnificative statistic, dar nu a existat o relație semnificativă între deficitul de vitamina B12 și neuropatie după ajustarea pentru diferiți factori. Deși este aproape imposibil să distingem clinic neuropatia cauzată de deficiența de vitamina B12 de neuropatia diabetică, neuropatia ar trebui totuși monitorizată îndeaproape, deoarece diagnosticul precoce și tratamentul îmbunătățesc prognosticul.

mecanismul prin care metformina reduce nivelurile serice de vitamina B12 nu a fost elucidat, dar ipoteza cea mai probabilă este că metformina interferează cu acțiunea membranei dependente de calciu responsabilă de absorbția factorului intrinsec al vitaminei B12 în ileonul terminal. Puține studii au investigat dacă astfel de dificultăți de absorbție cauzate de metformină ar putea fi îmbunătățite prin suplimentarea multivitaminelor, care conțin de obicei cantități mici de vitamina B12 la 2 până la 30 ug/zi. o lucrare recentă de revizuire a recomandat utilizarea suplimentelor de vitamine pentru pacienții aflați în tratament cu metformină pe termen lung pentru a preveni scăderea vitaminei B12, deși fără dovezi directe. Mai mult, un studiu retrospectiv a arătat că, în rândul utilizatorilor de metformină, utilizarea multivitaminelor a fost asociată cu o prevalență mai mică a deficitului de vitamina B12 (ajustat OR = 0,14; IÎ 95% = 0,04, 0.54) în comparație cu cei care nu utilizează multivitamine. Cu toate acestea, în majoritatea celorlalte studii care au investigat suplimentarea cu multivitamine, nu a fost observată o influență semnificativă asupra deficienței vitaminei B12. În studiul de față, nivelul mediu al vitaminei B12 la pacienții care au luat multivitamine a fost de 715,1 340,4 pg/mL, iar cel la pacienții care nu au luat multivitamine a fost de 410,8 173,4 pg/mL (P < .001). După ajustarea pentru diferite confounders, constatările noastre indică faptul că suplimentarea cu multivitamine a fost semnificativ asociată cu o prevalență mai mică a deficitului de vitamina B12 și o reducere sau de a dezvolta o deficiență. Sugerăm că au fost obținute rezultate cu o diferență atât de semnificativă, deoarece studiul a investigat și a comparat pacienții ale căror înregistrări au arătat că au consumat în mod regulat suplimente de vitamine mai mult de 6 luni. Cu toate acestea, lipsa unei înțelegeri detaliate a dozei de vitamina B12 conținută în multivitamine este una dintre limitările majore ale studiului nostru. Ar trebui efectuate studii suplimentare bine concepute pentru a confirma validitatea utilizării multivitaminelor pentru prevenirea deficienței B12.

punctul forte al acestui studiu constă în populația eșantionului mare, în special a persoanelor asiatice asupra cărora s-au efectuat puține cercetări. Am observat, de asemenea, efectul duratei și dozei de metformină asupra deficienței vitaminei B12; în plus, acest studiu a examinat mai mulți factori înrudiți (simptome de neuropatie, niveluri de homocisteină, utilizarea multivitaminelor etc.) decât studiile anterioare. Am definit în continuare deficitul de vitamina B12 ca un grup atât cu deficit de vitamina B serică, cât și cu creșterea homocisteinei și l-am comparat cu grupul lipsit doar de vitamina B12 serică. Cu toate acestea, acest studiu a avut mai multe limitări în plus față de o serie de probleme menționate mai sus. În primul rând, abordarea studiului transversal nu a putut sonda relația cauzală dintre diverși factori și deficiența de vitamina B12. În al doilea rând, este posibil ca înregistrarea noastră să fie insuficientă pentru a surprinde o reprezentare exactă a pacienților cu o perioadă foarte lungă de utilizare a metforminei sau care și-au schimbat Spitalul. Prin urmare, informațiile privind durata utilizării metforminei au fost dependente de amintirile pacienților, iar informațiile ar fi putut fi inexacte. În al treilea rând, dozele zilnice de metformină au fost determinate prin calcularea mediei celor mai recente 6 luni și nu au acoperit întreaga durată a utilizării metforminei. Deoarece acest studiu nu a fost prospectiv, nu au existat informații suficiente pentru a calcula cu exactitate doza cumulată în timpul perioadei totale de utilizare a metforminei. În al patrulea rând, alimentele de origine animală, cum ar fi carnea, peștele și produsele lactate, sunt bogate în vitamina B12. Prin urmare, pentru a reduce parametrii confuzi, trebuie investigate dietele pacienților. Cu toate acestea, nu am putut obține informații detaliate cu privire la această chestiune și am constatat doar dacă un pacient era vegetarian sau nu. În cele din urmă, studiul nostru s-a bazat doar pe simptomele subiective ale pacienților pentru diagnosticarea neuropatiei, fără a efectua examinări neurologice dedicate care ar putea da rezultate obiective; ca atare, acest lucru ar fi putut duce la o creștere a rezultatelor fals negative.