4. Discussão

os nossos resultados indicam uma prevalência de deficiência de vitamina B12 de 22, 2% em doentes com diabetes tipo 2 a tomar metformina a longo prazo, com doses diárias maiores significativamente associadas à deficiência de vitamina B12. Outros factores para além da dose de metformina associada à deficiência em vitamina B12 foram a idade, o consumo de álcool, anemia, suplementos multivitamínicos e níveis de ALT. Inesperadamente, a duração do uso de metformina não mostrou associação significativa com deficiência de vitamina B12. Os níveis séricos de homocisteína mostraram uma correlação negativa significativa com os níveis séricos de vitamina B12, bem como diferenças significativas entre os grupos com deficiência de vitamina B12 e normais. No grupo com deficiência de vitamina B12, 49% dos doentes apresentaram níveis de homocisteína simultaneamente elevados, sugerindo uma verdadeira deficiência tecidular.a “norma de ouro” para definir a deficiência de vitamina B12 ainda não está estabelecida, uma vez que existem vários métodos para medir a vitamina B12 sérica, os valores normais correspondentes e os resultados da investigação. Um estudo de relatórios de menor especificidade mostrou que 60% dos pacientes tinham sintomas de deficiência de vitamina B12 quando B12 nível <200 pg/mL, e de 90% a <100 pg/mL. Em geral; no entanto, os níveis séricos de vitamina B12 podem ser interpretados da seguinte forma: >300 pg / mL, deficiência de B12 é improvável (probabilidade de 1% -5%); 200 a 300 pg/mL, B12 deficiência possível (probabilidade de 5%-15%); <200 pg/mL, consistente com deficiência de B12 (especificidade de 90%-100%). Nesta base, a deficiência bioquímica de vitamina B12 foi definida como B12 sérica<300 pg/mL, não acompanhada por deficiência de ácido fólico sérico, neste estudo. Noutros estudos, foi recomendado que outros metabolitos, tais como a homocisteína ou o ácido metilmalónico (MMA), fossem medidos em conjunto, uma vez que é difícil definir a verdadeira deficiência de vitamina B12 apenas como os níveis séricos de vitamina B12. Se homocisteína e MMA são elevados juntamente com os valores baixos de vitamina B12, explica-se que eles têm 85% a 98% de sensibilidades. Embora os valores de MMA não tenham sido medidos, os valores séricos de homocisteína foram medidos neste estudo. Portanto, a definição de deficiência de vitamina B12 foi secundariamente, definido como a vitamina B12 <300 pg/mL e de homocisteína >13.7 µmol/L, e mais uma vez a análise foi realizada. Não houve diferença nos resultados globais, tanto quando 247 doentes com níveis séricos baixos de vitamina B12 foram definidos como deficiência de vitamina B12, e 121 doentes com valores baixos de vitamina B12 e elevados de homocisteína foram definidos como deficiência de vitamina B12.

a prevalência de deficiência em vitamina B12 após o uso de metformina foi relatada como sendo de 6% a 30%, variando com a raça, valores padrão de vitamina B12 e uso de metformina. Um grande estudo prospectivo relatou uma prevalência de 20,3% de deficiência de vitamina B12 após 9.5 anos de uso de metformina, e um grande conjunto de dados fornecido pelo National Health and Nutrition Examination Survey mostrou uma prevalência de 22% Quando a deficiência de vitamina B12 foi definida como níveis abaixo de 300 pg/mL. Um estudo recente realizado em 799 pacientes pelo Colégio de Medicina da Universidade Católica da Coreia mostrou uma menor prevalência de deficiência de vitamina B12 (9,5%) e níveis médios de B12 mais elevados (662,5 ± 246,7 pg/mL) do que no presente estudo. As razões para a diferença podem incluir diferenças nos métodos de teste, diferenças no consumo de álcool e diferenças na utilização de doses de metformina. Alguns estudos centraram-se no impacto da duração e das doses de metformina na deficiência de vitamina B12. No estudo anteriormente mencionado, tanto a duração como a dose diária de metformina foram significativamente associadas à deficiência de vitamina B12, com valores-limite de 4 anos e 1100 mg/d, respectivamente. Num outro estudo, a dose de metformina teve uma relação negativa com os níveis de vitamina B12, e um aumento de 1 mg na dose diária de metformina foi associado a uma diminuição de 0, 042 pg/mL nos níveis de vitamina B12, mas a duração do uso de metformina não mostrou efeitos significativos. Do mesmo modo, vários outros estudos relataram que a dose diária está mais fortemente associada à deficiência de vitamina B12 do que a duração. Os nossos resultados indicam que um aumento de 1 mg/d na dose de metformina reduziu os níveis de vitamina B12 em 0, 142 pg/mL, mas a duração da utilização não teve efeitos significativos. Ao todo, os resultados destes estudos e do nosso estudo indicam que é importante ter em conta a dose de metformina nas recomendações para o rastreio da deficiência em vitamina B12, e não apenas a duração da utilização de metformina.a vitamina B12 está envolvida na actividade da metilmalonil-CoA mutase e na Via da metionina sintase nas células. A deficiência intracelular de vitamina B12 interfere com ambas as vias e aumenta o MMA e a homocisteína, que são indicadores bioquímicos de eficácia metabólica. Portanto, se uma diminuição nos níveis séricos de vitamina B12 não é acompanhada por um aumento nos níveis de MMA e homocisteína, isto pode ser interpretado como uma simples diminuição plasmática dos níveis de vitamina B12, em vez de uma verdadeira deficiência tecidular. De facto, alguns estudos relataram que as diminuições na vitamina B12 após o tratamento com metformina foram apenas diminuições plasmáticas, sem um aumento nos níveis de homocisteína. Leung et al sugeriram que a metformina apenas reduziu o nível de plasma não funcional B12, a parte ligada à haptocorrina, e não a parte activa ligada à transcobalamina. De acordo com o estudo do Greibe, a vitamina B12 plasmática diminuiu 22% em ratos tratados com metformina, enquanto que a vitamina B12 total nos tecidos e órgãos não diminuiu e foi observada acumulação de B12 no fígado. No entanto, outros estudos descobriram que os doentes a tomar metformina apresentaram uma diminuição dos níveis de vitamina B12, bem como um aumento dos níveis de homocisteína, sugerindo uma verdadeira deficiência tecidular, e um consenso ainda não foi alcançado. No presente estudo, os níveis séricos de homocisteína mostraram uma correlação negativa significativa com os níveis séricos de B12, bem como diferenças significativas entre os grupos com deficiência de vitamina B12 e os grupos normais. Além disso, 49% dos doentes do grupo com deficiência em vitamina B12 apresentaram níveis de homocisteína elevados concomitantemente, enquanto que no grupo normal, apenas 18% apresentaram níveis elevados de homocisteína. Este resultado corrobora a hipótese de que a vitamina B12 diminui devido à utilização de metformina, indicando uma diminuição ao nível dos tecidos. É claro que a medição de marcadores adicionais, como a holotranscobalamina, a MMA, Os glóbulos vermelhos-B12 e as concentrações plasmáticas dos índices de metilação, podem fornecer uma avaliação mais abrangente da verdadeira deficiência, mas estão fora do âmbito deste estudo. Um grande estudo prospectivo que mede marcadores mais funcionais é necessário para garantir suporte a esta hipótese.o significado clínico da deficiência em vitamina B12 reside na anemia megaloblástica e neuropatia. Neste estudo, a anemia foi um fator significativo relacionado à deficiência de B12, mesmo depois de ajustar-se para outros confluentes; mas em outros estudos, houve poucos pacientes com anemia megaloblástica típica (MCV>100 fL). Ao todo, 13 doentes mostraram MCV>100 fL, e apenas 1 tinha deficiência de vitamina B12. Isso pode ser porque vários fatores, tais como idade e nutrição, desempenhar partes na deficiência de vitamina B12, juntamente com outros fatores, tais como anemia deficiência de ferro e anemia devido à doença crônica. Este resultado é apoiado por outros estudos que descobriram que 30% dos pacientes, mesmo aqueles com anemia devido à deficiência de vitamina B12, tinham MCV normal. Uma vez que este estudo seguiu um projeto transversal, não podemos julgar a relação causal, mas nossos resultados indicam deficiência de vitamina B12 afetou a anemia.a neuropatia causada por deficiência em vitamina B12 induzida pela metformina foi estudada e notificada várias vezes, mas as relações causais permanecem pouco claras. Tal como foi recentemente notificado, uma deficiência em vitamina B12 devida à utilização de metformina pode não estar relacionada com neuropatia se se tratar de uma simples deficiência plasmática. As diferenças na prevalência de neuropatia entre o grupo com deficiência em B12 e o Grupo normal neste estudo foram estatisticamente significativas, mas não houve relação significativa entre a deficiência em vitamina B12 e a neuropatia após ajustamento para vários fatores. Embora seja quase impossível distinguir clinicamente neuropatia causada por deficiência de vitamina B12 da neuropatia diabética, a neuropatia ainda deve ser cuidadosamente monitorizada, uma vez que o diagnóstico precoce e o tratamento melhoram o prognóstico.o mecanismo pelo qual a metformina reduz os níveis séricos de vitamina B12 não foi elucidado, mas a hipótese mais provável é que a metformina interfira com a acção da membrana dependente do cálcio responsável pela absorção do factor intrínseco da vitamina B12 no íleo terminal. Poucos estudos têm investigado se tal absorção problemas causados pela metformina pode ser melhorado através de suplementação com multivitaminas, que geralmente contêm pequenas quantidades de vitamina B12 em 2 a 30 ug/d. Um recente artigo de revisão, recomenda o uso de suplementos vitamínicos para os pacientes em longo prazo metformin tratamento para prevenir diminui em vitamina B12, embora sem evidência direta. Além disso, um estudo retrospectivo mostrou que, entre os utilizadores de metformina, o uso de multivitamina estava associado a uma menor prevalência de deficiência de vitamina B12 (ajustada ou = 0, 14; IC 95% = 0, 04, 0.54) em comparação com os que não utilizam multivitaminas. No entanto, na maioria dos outros estudos que investigaram a suplementação com multivitaminas, não foi observada influência significativa na deficiência de vitamina B12. No presente estudo, a média de vitamina B12 nível em doentes a tomar um multivitamínico foi 715.1 ± 340.4 pg/mL, e que em pacientes que não tomar um multivitamínico foi 410.8 ± 173.4 pg/mL (P < .001). Depois de ajustar para vários confluentes, nossos achados indicam que suplementação multivitamínica foi significativamente associada com menor prevalência de deficiência de vitamina B12 e uma redução ou de desenvolver uma deficiência. Nós sugerimos que os resultados com uma diferença tão significativa foram derivados, como o estudo investigou e comparou pacientes cujos registros mostraram que eles tinham consumido regularmente suplementos vitamínicos por mais de 6 meses. No entanto, a falta de uma compreensão detalhada da dose de vitamina B12 contida em multivitamina é uma das principais limitações do nosso estudo. Devem ser realizados outros estudos bem concebidos para confirmar a validade do uso de multivitamina para prevenir a deficiência de B12.

a força deste estudo reside na grande população de amostras, especialmente de pessoas Asiáticas sobre as quais pouca pesquisa tem sido conduzida. Também observámos o efeito da duração e da dose de metformina na deficiência de vitamina B12; além disso, este estudo examinou factores mais relacionados (sintomas de neuropatia, níveis de homocisteína, uso de multivitamina, etc.) do que estudos anteriores. Nós definimos ainda a deficiência de vitamina B12 como um grupo com deficiência de vitamina B sérica e elevação de homocisteína, e comparou-a com o grupo faltando apenas vitamina B12 sérica adicionalmente. No entanto, este estudo tinha várias limitações para além de uma série de questões acima mencionadas. Em primeiro lugar, a abordagem do estudo transversal não pôde sondar a relação causal entre vários factores e a deficiência de vitamina B12. Em segundo lugar, é possível que o nosso registo tenha sido insuficiente para captar uma representação precisa de doentes com um período muito longo de uso de metformina, ou que tenham mudado de hospital. Por conseguinte, a informação sobre a duração da utilização da metformina dependia da memória dos doentes, e a informação poderia ter sido imprecisa. Em terceiro lugar, as doses diárias de metformina foram determinadas calculando a média dos últimos 6 meses e não cobriram toda a duração da utilização de metformina. Uma vez que este estudo não era prospectivo, não havia informação suficiente para calcular com precisão a dose cumulativa durante o período total de utilização de metformina. Em quarto lugar, alimentos animais como carne, peixe e produtos lácteos são ricos em vitamina B12. Assim, para reduzir os parâmetros de confusão, as dietas dos doentes devem ser investigadas. No entanto, não conseguimos obter informações pormenorizadas sobre o assunto e apenas verificámos se um paciente era vegetariano ou não. Finalmente, nosso estudo baseou-se apenas em sintomas subjetivos dos pacientes para o diagnóstico de neuropatia, sem realizar exames neurológicos dedicados que poderiam dar resultados objetivos; como tal, isso pode ter levado a um aumento de resultados falsos-negativos.