każdego roku w Stanach Zjednoczonych występuje ponad 700 000 udarów.1 otępienie jest częstym wynikiem po udarze 2–10 i zwiększa prawdopodobieństwo długotrwałej niepełnosprawności i śmiertelności.11-14 osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat), u których występuje największe ryzyko udaru, istnieje również wysokie ryzyko wystąpienia demencji w przypadku braku udaru.Nie jest jasne, czy te same czynniki, które przyczyniają się do ryzyka demencji u osób bez poprzedniego udaru, działają również w celu zwiększenia ryzyka zaburzeń poznawczych u osób z udarem.

częstość występowania i determinanty otępienia naczyniowego (vad) badano w kohorcie populacyjnej.Jednak większość wcześniejszych badań, w których bezpośrednio porównywano pacjentów z udarem i bez udaru, wykorzystywała kohorty szpitalne.4,5,8,10,17–19 dwie istotne wady tych badań to potencjalna tendencja do skierowania i niezdolność do wiarygodnego wykluczenia wcześniej istniejącej demencji. Populacyjna kohorta Framingham od 1950 roku jest stale obserwowana w przypadku udaru mózgu, a od 1975 roku w przypadku demencji. Prawie wszyscy pacjenci z incydentalnym udarem mózgu przeszli wczesną i okresową ocenę neurologiczną i neuropsychologiczną. Ponadto dane dotyczące czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, zbierane co dwa lata, są dostępne dla wszystkich pacjentów. W związku z tym kohorta Framingham jest dobrze przystosowana do prospektywnego badania częstotliwości, wzorca i determinantów demencji po udarze i porównania tego z czynnikami ryzyka demencji w przypadku braku udaru.

tematy i metody

użyliśmy zagnieżdżonego projektu badania kontrolnego przypadku do systematycznego zbadania uczestników z oryginalnej kohorty badania Framingham, którzy zostali udokumentowani jako wolne od udaru mózgu i demencji w styczniu 1982 r.w celu rozwoju demencji po pierwszych lub kolejnych udarach. Porównaliśmy ich ryzyko wystąpienia demencji z ryzykiem wystąpienia demencji dopasowanej do wieku i płci, bez demencji i bez udaru mózgu, wybranych jako grupy kontrolne. Ten projekt badania umożliwił bezpośrednie porównanie czynników ryzyka demencji pomiędzy pacjentami, którzy przeszli wcześniejszy udar, a pacjentami, którzy nie przeszli.

pacjenci

pierwotna kohorta badania Framingham składała się z 5209 dorosłych (2336 mężczyzn) uczestniczących w 1948 roku. Dokumentacja stanu poznawczego została zainicjowana w 1975 r. (cykl egzaminacyjny 14) przy użyciu zestawu testów neuropsychologicznych i zdefiniowano kohortę Incepcji bez otępienia.1 stycznia 1982 roku żyło łącznie 3082 uczestników, z czego 2262 zostało włączonych do kohorty bez demencji i stwierdzono również, że nie ma udaru mózgu. Zarówno przypadki, jak i kontrole zostały zaczerpnięte z tej populacji.

między 1 stycznia 1982 r.a 31 grudnia 2001 r. (20-letni okres badania) u 321 pacjentów wystąpił co najmniej jeden udar mózgu. Jako „przypadki” zidentyfikowaliśmy 217 osób, które spełniły następujące kryteria: przeżyły pierwszy udar mózgu przed ukończeniem 95 roku życia, były w tym czasie wolne od demencji, przeżyły udar mózgu i były dostępne do oceny 6 miesięcy po udarze wskaźnikowym. Wykluczyliśmy łącznie 104 pacjentów: u 9 osób zdiagnozowano demencję przed udarem, 61 zmarło w pierwszym miesiącu po udarze, 28 nie miało obserwowanych badań poznawczych po 6 miesiącach, a 6 miało co najmniej 95 lat w momencie pierwszego udaru.

każdemu Przypadkowi przydzielono losowo 5 grup kontrolnych dopasowanych do wieku i płci, które musiały być żywe, wolne od udaru i wolne od demencji, z co najmniej 6 – miesięczną obserwacją po dacie udaru w przypisanym przypadku. Dopasowanie wieku przeprowadzono w ciągu 1 roku. Pięciu z 217 przypadków nie można było dopasować do wymaganych 5 kontroli i zostały wykluczone. Tak więc nasza ostateczna próba badawcza miała 212 przypadków udaru mózgu (66% pierwotnych 321) i 1060 kontroli. Procedury studiowania zostały zatwierdzone przez Institutional Review Board Uniwersytetu Bostońskiego i uzyskano świadomą zgodę ze wszystkich przedmiotów.

wykrywanie i diagnozowanie demencji

przypadki i grupy kontrolne były monitorowane do momentu rozwinięcia się demencji, do momentu ich zgonu lub do momentu ich ostatniej oceny w okresie badania (do 10 lat po udarze wskaźnikowym lub w grudniu 2001 r., w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej). Od 1982 r.podczas każdego badania Biennale wykonywany jest Folstein Mini-Mental Status Examination (MMSE)20. Osoby, które uzyskały wynik poniżej wartości odcięcia MMSE dostosowanego do edukacji lub miały spadek wyniku MMSE o ≥3 punkty, były dalej oceniane przez neurologa i neuropsychologa. Kliniczna diagnoza otępienia, rodzaju i daty wystąpienia została następnie określona przez panel kontrolny. Kryteria framinghama dla otępienia są zgodne z kryteriami diagnostycznymi i statystycznymi Manual of Mental Disorders, Volume IV (DSM-IV), wymagającymi upośledzenia pamięci i co najmniej 1 innego obszaru funkcji poznawczych oraz udokumentowanego upośledzenia czynnościowego.Ponadto, kryteria Framingham wymagają, aby stopień nasilenia otępienia był ≥1 w skali oceny klinicznej Otępienia22 i aby pacjenci mieli utrzymujące się zaburzenia funkcji poznawczych przez okres co najmniej 6 miesięcy. Typ otępienia został skategoryzowany jako prawdopodobna otępienie naczyniowe (kryteria ośrodków diagnostycznych i leczenia choroby Alzheimera), 23 prawdopodobna otępienie Alzheimera (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Alzheimer ’ s Disease and Related Disorders Association criteria) 24 lub jako otępienie mieszane (połączone VaD I AD). W celu zdiagnozowania demencji u pacjentów z afazją, u których można badać, konieczne było zaburzenie pamięci niewerbalnej.

definicja zmiennych niezależnych

wiek był dychotomizowany w wieku poniżej 80 lat lub 80 lat i starszych, a status wykształcenia na poziomie ukończenia szkoły średniej. Udar zdefiniowano jako ogniskowy deficyt neurologiczny o ostrym początku, utrzymujący się przez >24 godziny. Szczegóły nadzoru udaru mózgu i protokołu do określania ostatecznej diagnozy, typu, lokalizacji i ciężkości udaru mózgu zostały opublikowane w innym miejscu.Niedokrwienny zawał mózgu został zdiagnozowany, jeśli tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny obrazowanie mózgu nie wykazało krwotoku. Został sklasyfikowany jako cardioembolic (CE), jeśli znaleziono źródło zatoru serca. Wszystkie pozostałe zawały niedokrwienne zostały sklasyfikowane jako miażdżycowo-zakrzepowe zawały mózgu (ABI). Kategoria ta obejmowała zawały dużych tętnic, zawały lakunarne i zawały nieznanego pochodzenia.

dane dotyczące czynników ryzyka sercowo-naczyniowego zostały zebrane prospektywnie podczas każdej dwuletniej oceny. Zdefiniowaliśmy nadciśnienie jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥140 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥90 mm Hg lub przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych. Cukrzycę zdefiniowano jako odnotowane losowo stężenie glukozy we krwi ≥200 mg/dL (11, 1 mmol / l), wcześniejsze rozpoznanie cukrzycy lub zastosowanie insuliny lub doustnego leku hipoglikemicznego. Migotanie przedsionków został zdiagnozowany przez kardiologa, który przegląd okresowych i badania elektrokardiogramów (EKG). Stan początkowy palenia papierosów ustalany był na podstawie pytań przy każdym badaniu. Genotyp apolipoproteiny E (APOE) oznaczano na podstawie ogniskowania izoelektrycznego osocza i potwierdzano genotypem DNA.26

analizy statystyczne

wszystkie analizy statystyczne były wykonywane przy użyciu oprogramowania SAS (SAS Institute). Porównaliśmy 10-letnie ryzyko rozwoju demencji w przypadkach i kontrolach z wykorzystaniem modeli regresji proporcjonalnych zagrożeń Cox, bez dostosowania i po dostosowaniu do różnych czynników demograficznych (wiek, płeć, wykształcenie), cechy związane z udarem (prawa i lewa półkula, typ udaru, drugi udar), czynniki ryzyka udaru (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, migotanie przedsionków, palenie tytoniu) i genotyp apoE. Obliczyliśmy również HRs w podgrupach zdefiniowanych przez narażenie na każdy z tych czynników ryzyka.

wyniki

w okresie badania (1982-2001) udar mózgu wystąpił u 321 osób; 212 (61% kobiet) spełniło kryteria włączenia. Średni wiek pacjentów po początkowym udarze wynosił 79,2 (SD 6,6) lat; średni wiek pacjentów z dopasowaną grupą kontrolną wynosił 78,6 (SD 6,6) lat. Spośród 212 przypadków, 46 miało drugi udar w okresie obserwacji (9 z 46 miało trzeci udar, a 4 miało czwarty udar). Tabela 1 zawiera podsumowanie podstawowych cech przypadków i grup kontrolnych. Zgodnie z oczekiwaniami, przypadki były bardziej narażone na nadciśnienie i cukrzycę niż osoby z grupy kontrolnej.

w okresie obserwacji demencja wystąpiła u 19,3% przypadków udaru mózgu (41/212) w porównaniu z 11,0% pacjentów z grupy kontrolnej (117/1060). Ogólnie rzecz biorąc, po dostosowaniu ze względu na wiek, płeć i wykształcenie, występowanie udaru mózgu podwoiło ryzyko wystąpienia otępienia (HR: 2,0; 95% CI: 1,4 do 2,9). Dodatkowe dostosowanie ze względu na status genotypu APOE ε4, lokalizację udaru, rodzaj udaru, obecność drugiego udaru, a także indywidualne czynniki ryzyka udaru, nie wpływały istotnie na ryzyko (Tabela 2).

u pacjentów z otępieniem po udarze mózgu, zgodnie z oczekiwaniami, najprawdopodobniej wystąpiło VaD, które zdiagnozowano u 51% (21 z 41 pacjentów), lub mieszane vad I AD, obserwowane u 37% (15 z 41 pacjentów). Pięciu badanych miało inne rodzaje demencji. Było to przeciwieństwem grupy kontrolnej, z której 79% (92 ze 117 pacjentów) miało rozwój AD. Tylko u 4% grup kontrolnych (5 ze 117 pacjentów) rozpoznano otępienie VaD lub mieszane, a u pozostałych 17% (20 ze 117) rozpoznano inne rodzaje otępienia. Kliniczna diagnoza otępienia (i rodzaju otępienia) została potwierdzona podczas sekcji zwłok u 16 osób z demencją.

Analiza podgrup

czynniki demograficzne wykazały, że u 18,3% mężczyzn z udarem rozwinęła się demencja w porównaniu z 7,8% dopasowanych grup kontrolnych (HR: 2,7; 95% CI: 1,4 do 5,2). U kobiet wpływ udaru był podobny (HR: 1,7; 95% CI: 1,1 do 2,7). W analizie podgrup według wieku, wyjściowy udar mózgu zwiększał ryzyko u osób w wieku poniżej 80 lat (HR: 2,6; 95% CI: 1,5 do 4,5); wpływ był mniejszy u osób w wieku 80 lat lub starszych (HR: 1,6; 95% CI: 1.0 do 2, 7). Podobnie wpływ udaru mózgu był większy u osób, które ukończyły szkołę średnią (HR: 2,4; 95% CI: 1,5 do 3,9) niż u osób bez dyplomu ukończenia szkoły średniej (HR: 1,7; 95% CI: 0,9 do 2,9) (Tabela 3).

obrazowanie mózgu było dostępne w>90% wszystkich pacjentów z udarem; 40% udarów dotyczyło lewej półkuli, 48% prawej półkuli, a u 12% udary były obustronne lub w tylnej części. Względne ryzyko wystąpienia otępienia było porównywalne u pacjentów z udarem prawej półkuli (HR: 2.2; 95% CI: 1,3 do 3,5) oraz osoby z udarem lewej półkuli (HR: 2,0; 95% CI: 1,0 do 3,8). Większość początkowych uderzeń to ABI (67%), podczas gdy 24% miało Zdarzenie CE. Pozostałe 8% miało zapalenie naczyń, krwotok lub nieznaną przyczynę udaru. ABI podwoiło ryzyko wystąpienia otępienia (HR: 2,0; 95% CI: 1,3 do 3,1), CE nie zwiększyło znacząco ryzyka (HR: 1,2; 95% CI: 0,4 do 3,6). Wśród pacjentów z nawracającymi udarami, u 9 z 46 przypadków (19,6%) wystąpiła otępienie (HR: 1,8; 95% CI: 0,8 do 4,1).

dane dotyczące genotypu apoE były dostępne u 821 pacjentów. Allel ε4 występował w 17.3% przypadków (22/127) i 22,0% grup kontrolnych (153/694); u tych pacjentów ryzyko wystąpienia otępienia było podobne w przypadkach udaru mózgu i w grupie kontrolnej. Jednak u pacjentów, którzy mieli 2 allele APOE ε3, ryzyko wystąpienia otępienia było zwiększone czterokrotnie w tych przypadkach.

dyskusja

w naszej starannie dobranej próbce badawczej, bez początkowego otępienia, przypadki udaru mózgu miały 2-krotnie zwiększone ryzyko otępienia w porównaniu z grupami kontrolnymi. Wynik ten był niezależny od wieku, płci, wykształcenia, położenia półkuli i rodzaju udaru. To podwojenie ryzyka występowało jednolicie przez cały 10-letni okres badania(rysunek). Nasze wyniki są podobne do tych zgłoszonych przez Kokmen et al, który również zaobserwował podwojenie ogólnego ryzyka.6 jednak nie zaobserwowaliśmy 9-krotnego wzrostu ryzyka względnego, który zgłaszali w pierwszym roku po udarze. Jednym z powodów naszego niższego ryzyka względnego w pierwszym roku może być rygorystyczne wykluczenie osób z istniejącą demencją (przed udarem) w oparciu o trwający proces badań przesiewowych demencji, a nie system dokumentacji medycznej. Innym powodem może być nasza definicja demencji, która wymagała przeżycia i ustalenia stanu poznawczego po 6 miesiącach po udarze wskaźnikowym, wykluczając w ten sposób osoby, które zmarły wcześnie lub poprawiły się poznawczo w ciągu tego 6-miesięcznego okresu.

nasze wyniki, oparte na kohorcie opartej na społeczności, były podobne do częstości występowania demencji po udarze mózgu zgłaszanej w kilku małych kohortach szpitalnych z okresami obserwacji tak krótkimi, jak 3 miesiące.5,27,28 Desmond i wsp. 2 odnotowali nieco większą częstość występowania otępienia po udarze (26,3% po 3 miesiącach po udarze wskaźnikowym; HR: 3,8 w porównaniu z grupą kontrolną) w serii szpitalnej, ale nie wykluczyli pacjentów z wcześniejszą otępieniem lub wcześniejszym udarem. Ponadto zastosowano bardziej czułe, ale mniej specyficzne kryteria DSM-III niż DSM-IV7 i oceniono stan poznawczy po 3 miesiącach, gdy niektórzy pacjenci mogli nadal odzyskiwać funkcje poznawcze. Wreszcie, pacjenci po udarze, którzy są przyjmowani do szpitala, prawdopodobnie doznają cięższego udaru niż ci z kohorty społecznościowej.

u większości pacjentów po udarze wystąpił VaD lub otępienie mieszane (AD z VaD). Duży odsetek osób z mieszanym otępieniem po udarze (37%) sugeruje, że połączenie patologii naczyniowych i zwyrodnieniowych może leżeć u podstaw rozwoju otępienia po udarze. Rozmieszczenie podtypów otępienia naczyniowego, mieszanego i AD w naszej kohorcie było podobne do tego opisanego przez Desmonda i wsp.w ich serii szpitalnej.Ogólnie Rzecz Biorąc, wystąpienie udaru mózgu miało znaczący szkodliwy wpływ na funkcje poznawcze w grupach osób uważanych za mniej narażone na początkowe ryzyko demencji w populacji ogólnej, tj. u mężczyzn, osób młodszych (poniżej 80 lat), osób, które ukończyły szkołę średnią oraz osób bez genu APOE ε4. Tak więc udar wydaje się niwelować niższe ryzyko wystąpienia demencji w tych grupach. Podobnie jak nasze własne obserwacje, Kokmen i wsp. odkryli również, że chociaż częstość występowania demencji po pierwszym udarze niedokrwiennym zwiększała się uderzająco wraz z wiekiem, standaryzowany współczynnik zachorowalności (oszacowanie nadmiernego ryzyka w kohorcie w porównaniu z ryzykiem w populacji o tym samym wieku i rozkładzie płci jak w kohorcie) był najwyższy w młodszych grupach wiekowych i zmniejszał się wraz ze wzrostem wieku.6

poprzednie badania3,17 porównujące osoby, u których wystąpiła i nie wystąpiła otępienie po udarze, wykazały, że cukrzyca jest niezależnym czynnikiem predyktorem rozwoju otępienia poporodowego. W naszej analizie żaden z indywidualnych czynników ryzyka udaru mózgu, które badaliśmy (cukrzyca, migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu) znacząco zmienił wpływ udaru na ryzyko demencji. Tak więc te czynniki ryzyka udaru mózgu mogą zwiększać ryzyko demencji głównie poprzez zwiększenie ryzyka wystąpienia udaru klinicznego. Innym możliwym wyjaśnieniem jest to, że przegapiliśmy prawdziwy efekt ze względu na stosunkowo małą liczbę badanych w każdej analizowanej podgrupie. Może to również wyjaśniać, dlaczego znaleźliśmy podobne względne ryzyko demencji u osób, które przeżyły pojedynczy udar i u tych, którzy przeżyli>1 udar, gdy każda grupa była dopasowana do odpowiednich grup kontrolnych.

nie zajmowaliśmy się całym spektrum naczyniowych zaburzeń poznawczych, ale ograniczyliśmy tę analizę do demencji klinicznej po klinicznym udarze mózgu. Ponadto nie przeanalizowaliśmy pewnych zmiennych obrazowania mózgu, takich jak hiperintensywność istoty białej i ciche zawały mózgu, ponieważ nie były one dostępne w porównywalnych punktach czasowych we wszystkich kontrolach. Nasza badana populacja była w przeważającej mierze Biała. Ważność tych wyników w innych grupach rasowych może być udowodniona jedynie przez podobne analizy z wykorzystaniem innych kohort. Użyliśmy surowej definicji demencji i być może nie doceniliśmy ogólnej częstości występowania demencji po udarze, ale wyraźnie udar przynajmniej podwaja ryzyko demencji.

nasze dane, oceniające długoterminowy wpływ udaru mózgu w ciągu dekady obserwacji kohorty opartej na społeczności, przypominają znaczenie środków zapobiegania udarowi, nie tylko w celu zmniejszenia śmiertelności, zachorowalności i niepełnosprawności bezpośrednio związanej z udarem, ale także w celu zmniejszenia ryzyka demencji i obciążenia populacji.

Przypisy