4. Discussie

onze bevindingen wijzen op een prevalentie van vitamine B12-deficiëntie van 22,2% bij patiënten met type 2 diabetes die langdurig metformine gebruiken, waarbij hogere dagelijkse doses significant geassocieerd worden met vitamine B12-deficiëntie. Andere factoren dan de dosis metformine die in verband werden gebracht met vitamine B12-deficiëntie waren leeftijd, alcoholgebruik, bloedarmoede, multivitaminesupplementen en ALAT-spiegels. Onverwacht vertoonde de duur van het gebruik van metformine geen significant verband met vitamine B12-deficiëntie. Homocysteïnespiegels in Serum vertoonden een significante negatieve correlatie met vitamine B12-spiegels in serum en significante verschillen tussen de vitamine B12-deficiënte en normale groepen. In de vitamine B12-deficiënte groep vertoonde 49% van de patiënten gelijktijdig verhoogde homocysteïnespiegels, wat wijst op een echte weefseldeficiëntie.

De “gouden standaard” voor het definiëren van vitamine B12-deficiëntie is nog niet vastgesteld, aangezien er verschillende methoden bestaan voor het meten van vitamine B12 in serum, overeenkomstige normale waarden en onderzoeksresultaten. Eén studie met een lagere specificiteit toonde aan dat 60% van de patiënten symptomen van vitamine B12-deficiëntie had wanneer het B12-niveau <200 pg/mL was, en 90% bij <100 pg/mL. In het algemeen; echter, serum vitamine B12 spiegels kunnen als volgt worden geïnterpreteerd: >300 pg / mL, B12 deficiëntie is onwaarschijnlijk( kans van 1% -5%); 200 tot 300 pg / mL, B12-deficiëntie mogelijk (waarschijnlijkheid van 5% -15%); <200 pg/mL, consistent met B12-deficiëntie (specificiteit van 90% -100%). Op basis hiervan werd biochemische vitamine B12-deficiëntie in deze studie gedefinieerd als serum B12 <300 pg/mL, niet vergezeld van serumfoliumzuurdeficiëntie. In andere studies werd aanbevolen om andere metabolieten, zoals homocysteïne of methylmalonzuur (MMA), samen te meten omdat het moeilijk is om echte vitamine B12-deficiëntie als serumvitamine B12-spiegels alleen te definiëren. Als homocysteïne en MMA worden verhoogd samen met de lage vitamine B12 waarden, wordt uitgelegd dat ze 85% tot 98% gevoeligheden. Hoewel MMA-waarden niet werden gemeten, werden in dit onderzoek serumhomocysteïnewaarden gemeten. Daarom werd de definitie van vitamine B12-deficiëntie in tweede instantie gedefinieerd als vitamine B12 <300 pg/mL en homocysteïne >13,7 µmol/L, en opnieuw werd een analyse uitgevoerd. Er was geen verschil in algemene resultaten, zowel wanneer 247 patiënten met slechts lage vitamine B12-spiegels in serum werden gedefinieerd als vitamine B12-deficiëntie, en 121 patiënten met lage vitamine B12-en hoge homocysteïnewaarden werden gedefinieerd als vitamine B12-deficiëntie.

de prevalentie van vitamine B12-deficiëntie na gebruik van metformine is gemeld op 6% tot 30%, variërend met ras, standaardwaarden van vitamine B12 en gebruik van metformine. Een grote prospectieve studie meldde een 20,3% prevalentie van vitamine B12 deficiëntie na 9.5 jaar gebruik van metformine en een grote dataset die werd verstrekt door de National Health and Nutrition Examination Survey lieten een prevalentie van 22% zien wanneer vitamine B12-deficiëntie werd gedefinieerd als niveaus onder 300 pg / mL. Een recente studie van 799 patiënten door het College Of Medicine van de Katholieke Universiteit van Korea toonde een lagere prevalentie van vitamine B12-deficiëntie aan (9,5%) en hogere gemiddelde B12-spiegels (662,5 ± 246,7 pg/mL) dan in de huidige studie. De redenen voor het verschil kunnen verschillen in testmethoden, verschillen in alcoholgebruik en verschillen in de dosering van metformine zijn. Sommige studies hebben zich gericht op de impact van de duur en dosering van metformine op vitamine B12-deficiëntie. In het eerder genoemde onderzoek werden zowel de duur als de dagelijkse dosis metformine significant geassocieerd met vitamine B12-deficiëntie, met cut-off waarden van respectievelijk 4 jaar en 1100 mg/dag. In een ander onderzoek had de dosis metformine een negatieve relatie met de vitamine B12-spiegels en een verhoging van de dagelijkse dosis metformine met 1 mg ging gepaard met een afname van de vitamine B12-spiegels met 0,042 pg/mL, maar de duur van het gebruik van metformine vertoonde geen significante effecten. Ook verscheidene verdere studies hebben gemeld dat de dagelijkse dosis sterker geassocieerd is met vitamine B12-deficiëntie dan de duur. Onze bevindingen wijzen erop dat een verhoging van 1 mg/dag in de dosis metformine de vitamine B12 spiegels met 0,142 pg/mL verlaagde, maar de duur van het gebruik had geen significante effecten. Al met al geven de resultaten van deze studies en onze studie aan dat het belangrijk is om rekening te houden met de dosis metformine in Aanbevelingen voor screening op vitamine B12-deficiëntie, en niet alleen de duur van het gebruik van metformine.

vitamine B12 is betrokken bij de activiteit van methylmalonyl-COA mutase en de pathway voor methioninesynthase in cellen. Intracellulaire vitamine B12-deficiëntie interfereert met beide routes en verhoogt MMA en homocysteïne, die biochemische indicatoren van metabole werkzaamheid zijn. Als een afname van vitamine B12 in serum niet gepaard gaat met een toename van MMA-en homocysteïnespiegels, kan dit worden geïnterpreteerd als een eenvoudige plasmadaling van vitamine B12-spiegels, in plaats van een echte weefseldeficiëntie. In feite hebben sommige studies gemeld dat dalingen van vitamine B12 na behandeling met metformine alleen plasma dalingen waren, zonder een verhoging van homocysteïnespiegels. Leung et al suggereerde dat metformine alleen de concentratie van niet-functionele plasma-B12 verlaagt, het aan haptocorrine gebonden deel en niet het aan transcobalamine gebonden actieve deel. Volgens Greibe ‘ s studie daalde de plasma-vitamine B12 met 22% bij ratten die werden behandeld met metformine, terwijl de totale vitamine B12 in weefsels en organen niet daalde en accumulatie van B12 in de lever werd waargenomen. Echter, andere studies hebben aangetoond dat patiënten die metformine hadden verlaagd vitamine B12-niveaus evenals verhoogde homocysteïnespiegels, suggereert ware weefseldeficiëntie, en een consensus is nog niet bereikt. In deze studie vertoonden serumhomocysteïnespiegels een significante negatieve correlatie met serumb12-spiegels en significante verschillen tussen de vitamine B12-deficiënte en normale groepen. Bovendien vertoonde 49% van de patiënten in de groep met vitamine B12-deficiëntie gelijktijdig verhoogde homocysteïnespiegels, terwijl in de normale groep slechts 18% verhoogde homocysteïnespiegels vertoonde. Dit resultaat ondersteunt de hypothese dat vitamine B12 afneemt als gevolg van het gebruik van metformine wijst op een afname op weefselniveau. Natuurlijk kan het meten van extra merkers, zoals holotranscobalamine, MMA, rode bloedcellen-B12, en plasmaconcentraties van methylatie-indices een uitgebreidere beoordeling van echte deficiëntie opleveren, maar vallen buiten het bestek van deze studie. Een grote prospectieve studie die meer functionele tellers meet is nodig om steun voor deze hypothese te verzekeren.

de klinische significantie van vitamine B12-deficiëntie ligt in megaloblastische anemie en neuropathie. In deze studie was anemie een significante factor gerelateerd aan B12-deficiëntie, zelfs na correctie voor andere verstorende factoren; maar in andere studies waren er weinig patiënten met typische megaloblastische anemie (MCV >100 fL). In totaal vertoonden 13 patiënten MCV >100 fL, en slechts 1 had vitamine B12-deficiëntie. Dit kan zijn omdat verschillende factoren, zoals leeftijd en voeding, spelen in vitamine B12 deficiëntie, samen met andere factoren, zoals ijzer tekort bloedarmoede en bloedarmoede als gevolg van chronische ziekte. Dit resultaat wordt ondersteund door andere studies die aantoonden dat 30% van de patiënten, zelfs die met bloedarmoede toe te schrijven aan vitamine B12 deficiëntie, normale MCV ‘ s hadden. Aangezien deze studie een dwarsdoorsnede ontwerp volgde, kunnen we het causale verband niet beoordelen, maar onze resultaten wijzen op vitamine B12 deficiëntie aangetaste bloedarmoede.

neuropathie als gevolg van door metformine geïnduceerde vitamine B12-deficiëntie is onderzocht en vele malen gemeld, maar causale verbanden blijven onduidelijk. Zoals onlangs is gemeld, is vitamine B12-deficiëntie als gevolg van gebruik van metformine misschien niet gerelateerd aan neuropathie als het een eenvoudige plasma-deficiëntie is. Verschillen in de prevalentie van neuropathie tussen de B12-deficiënte groep en de normale groep in deze studie waren statistisch significant, maar er was geen significant verband tussen vitamine B12-deficiëntie en neuropathie na correctie voor verschillende factoren. Hoewel het bijna onmogelijk is om een klinisch onderscheid te maken tussen neuropathie veroorzaakt door vitamine B12-deficiëntie en diabetische neuropathie, moet neuropathie nog steeds nauwlettend worden gevolgd, omdat vroegtijdige diagnose en behandeling de prognose verbeteren.

het mechanisme waardoor metformine de serumspiegels van vitamine B12 verlaagt, is niet opgehelderd, maar de meest waarschijnlijke hypothese is dat metformine interfereert met de calciumafhankelijke membraanwerking die verantwoordelijk is voor de intrinsieke factor absorptie van vitamine B12 in het terminale ileum. Weinig studies hebben onderzocht of dergelijke absorptiemoeilijkheden veroorzaakt door metformine kunnen worden verbeterd door suppletie van multivitaminen, die meestal kleine hoeveelheden vitamine B12 bevatten bij 2 tot 30 ug/dag. een recente review paper aanbevolen het gebruik van vitaminesupplementen voor patiënten op lange termijn metformine behandeling om afname van vitamine B12 te voorkomen, zij het zonder direct bewijs. Bovendien bleek uit een retrospectieve studie dat multivitamine-gebruik bij gebruikers van metformine geassocieerd werd met een lagere prevalentie van vitamine B12-deficiëntie (gecorrigeerd OR = 0,14; 95% BI = 0,04, 0.54) in vergelijking met degenen die geen multivitaminen gebruiken. In de meeste andere studies waarin de suppletie met multivitaminen werd onderzocht, werd echter geen significante invloed op vitamine B12-deficiëntie waargenomen. In dit onderzoek was het gemiddelde vitamine B12-gehalte bij patiënten die multivitamine gebruikten 715,1 ± 340,4 pg/mL en dat bij patiënten die geen multivitamine gebruikten 410,8 ± 173,4 pg/mL (P < .001). Na aanpassing voor verschillende verstorende factoren, geven onze bevindingen aan dat multivitaminesuppletie significant geassocieerd werd met een lagere prevalentie van vitamine B12-deficiëntie en een verminderde of van het ontwikkelen van een deficiëntie. We stellen voor dat resultaten met zo ‘ n betekenisvol verschil werden afgeleid, omdat de studie patiënten onderzocht en vergeleek van wie de gegevens aantoonden dat ze gedurende meer dan 6 maanden regelmatig vitaminesupplementen hadden geconsumeerd. Echter, het ontbreken van een gedetailleerde greep van de vitamine B12 dosis in multivitamine is een van de belangrijkste beperkingen van onze studie. Verdere goed opgezette studies moeten worden uitgevoerd om de geldigheid van multivitamine-gebruik ter voorkoming van B12-deficiëntie te bevestigen.

De kracht van deze studie ligt in de grote steekproefpopulatie, met name van Aziatische mensen op wie weinig onderzoek is uitgevoerd. We hebben ook het effect van duur en dosering van metformine op vitamine B12 deficiëntie waargenomen; bovendien werden in deze studie meer gerelateerde factoren onderzocht (neuropathie symptomen, homocysteïnespiegels, multivitamine gebruik, enz.) dan in eerdere studies. We verder gedefinieerd vitamine B12 deficiëntie als een groep met zowel serum vitamine B deficiëntie en homocysteïne verhoging, en vergeleken het met de groep ontbreekt alleen serum vitamine B12 bovendien. Deze studie had echter een aantal beperkingen naast een aantal bovengenoemde kwesties. Ten eerste kon de transversale studiebenadering het causale verband tussen verschillende factoren en vitamine B12-deficiëntie niet onderzoeken. Ten tweede is het mogelijk dat onze gegevens onvoldoende waren om een nauwkeurige weergave te geven van patiënten met een zeer lange periode van gebruik van metformine of die van ziekenhuis waren veranderd. Daarom was de informatie over de duur van het gebruik van metformine afhankelijk van het geheugen van de patiënt en kon de informatie onnauwkeurig zijn. Ten derde werden de dagelijkse doses metformine bepaald door berekening van het gemiddelde van de meest recente 6 maanden en hadden deze niet betrekking op de volledige duur van het gebruik van metformine. Omdat dit onderzoek niet prospectief was, was er onvoldoende informatie om de cumulatieve dosis tijdens de totale periode van gebruik van metformine nauwkeurig te berekenen. Ten vierde zijn dierlijke voedingsmiddelen zoals vlees, vis en zuivelproducten rijk aan vitamine B12. Daarom moeten de diëten van patiënten worden onderzocht om de verstorende parameters te verminderen. We konden echter geen gedetailleerde informatie over de zaak verkrijgen en alleen nagaan of een patiënt vegetariër was of niet. Tot slot, onze studie baseerde zich alleen op subjectieve symptomen van de patiënten voor de diagnose van neuropathie, zonder het uitvoeren van speciale neurologische onderzoeken die objectieve resultaten zou kunnen geven; als zodanig, dit kan hebben geleid tot een toename van vals-negatieve resultaten.