elk jaar komen in de Verenigde Staten meer dan 700 000 beroertes voor.1 dementie is een frequente uitkomst na beroerd2–10 en verhoogt de kans op langdurige invaliditeit en mortaliteit.11-14 oudere volwassenen (ouder dan 65 jaar) die het grootste risico lopen op een beroerte hebben ook een hoog risico op dementie bij afwezigheid van een beroerte.Het is onduidelijk of dezelfde factoren die bijdragen aan het risico op dementie bij mensen zonder een eerdere beroerte ook werken om het risico op cognitieve stoornissen bij mensen met een beroerte te verhogen.

de incidentie en determinanten van vasculaire dementie (VaD) zijn onderzocht in een populatie-gebaseerde cohort.6,16 de meeste eerdere studies die proefpersonen met en zonder een beroerte rechtstreeks vergeleken, gebruikten echter cohorten op basis van ziekenhuizen.4,5,8,10,17-19 twee significante nadelen aan deze studies zijn het potentieel voor verwijzing bias en het onvermogen om reeds bestaande dementie betrouwbaar uit te sluiten. Het Framingham-cohort op basis van de populatie wordt sinds 1950 voortdurend gevolgd voor incidentele beroerte en voor incidentele dementie sinds 1975. Bijna alle proefpersonen met een incidentele beroerte hebben een vroege en periodieke neurologische en neuropsychologische evaluatie ondergaan. Bovendien zijn tweejaarlijkse gegevens over cardiovasculaire risicofactoren beschikbaar voor alle proefpersonen. Daarom is het Framingham-cohort zeer geschikt om de frequentie, het patroon en de determinanten van dementie na een beroerte prospectief te onderzoeken en dit te vergelijken met risicofactoren voor dementie in afwezigheid van een beroerte.

proefpersonen en methoden

We gebruikten een geneste case-control studieopzet om systematisch deelnemers uit de oorspronkelijke cohort van het Framingham – onderzoek te onderzoeken van wie in januari 1982 bekend was dat ze vrij waren van beroerte en dementie voor de ontwikkeling van dementie na hun eerste of volgende beroertes. We hebben hun risico op dementie vergeleken met dat van personen die volgens leeftijd en geslacht vrij van dementie en beroerte waren geselecteerd als controlegroep. Deze studieopzet maakte een directe vergelijking mogelijk van de risicofactoren voor dementie tussen personen die eerder een beroerte hadden gehad en personen die dat niet hadden gedaan.

patiënten

het oorspronkelijke cohort van de Framingham-studie bestond uit 5209 volwassenen (2336 mannen) die in 1948 deelnamen. Documentatie van de cognitieve status werd gestart in 1975 (onderzoekscyclus 14) met behulp van een batterij van neuropsychologische tests en een dementie-vrije inceptiecohort werd gedefinieerd.15 in totaal waren er 3082 deelnemers in leven op 1 januari 1982 en daarvan waren er 2262 ingeschreven in het dementievrije cohort en waren er ook bekend dat ze geen beroerte hadden. Beide gevallen en controles zijn afkomstig uit deze populatie.

tussen 1 januari 1982 en 31 December 2001 (een studieperiode van 20 jaar) hadden 321 proefpersonen ten minste 1 beroerte. We identificeerden als “gevallen” 217 proefpersonen die aan de volgende toelatingscriteria voldeden: ze voldeden aan hun eerste beroerte vóór de leeftijd van 95 jaar, waren op dat moment dementievrij, overleefden de beroerte en waren 6 maanden na de index beroerte beschikbaar voor evaluatie. We hebben in totaal 104 personen uitgesloten: 9 personen waren gediagnosticeerd met dementie voor hun beroerte, 61 overleden in de eerste maand na de beroerte, 28 hadden geen follow-up cognitief onderzoek op 6 maanden, en 6 waren ten minste 95 jaar oud op het moment van hun eerste beroerte.

elk geval werd willekeurig toegewezen aan 5 leeftijdsgebonden en geslachtsgebonden controlegroepen die in leven, beroerte-vrij en dementie-vrij moesten zijn, met een follow-up van ten minste 6 maanden na de datum van beroerte in hun toegewezen geval. Leeftijd matching werd uitgevoerd binnen 1 jaar. Vijf van de 217 gevallen konden niet worden vergeleken met de vereiste vijf controles en werden uitgesloten. Aldus had onze definitieve studiesteekproef 212 gevallen van beroerte (66% van de oorspronkelijke 321) en 1060 controles. Studieprocedures werden goedgekeurd door de Institutional Review Board van Boston University en geà nformeerde toestemming werd verkregen van alle proefpersonen.

detectie en diagnose van dementie

gevallen en controles werden gevolgd tot de ontwikkeling van dementie, tot hun dood, of tot hun meest recente evaluatie binnen de studieperiode (tot 10 jaar na de index beroerte of December 2001, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed). Sinds 1982 wordt bij elk tweejaarlijks onderzoek het Folstein Mini-Mental Status Examination (MMSE)20 uitgevoerd. Personen die minder scoorden dan een voor onderwijs gecorrigeerde cut-off op de MMSE of een afname van de MMSE-score van ≥3 punten hadden, werden verder geëvalueerd door een neuroloog en een neuropsycholoog. De klinische diagnose van dementie, het type en de datum van aanvang werden vervolgens vastgesteld door een beoordelingspanel. Framingham criteria voor dementie komen overeen met de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Volume IV (DSM-IV) criteria, die een stoornis in het geheugen en in ten minste 1 ander gebied van cognitieve functie en gedocumenteerde functionele handicap vereisen.Bovendien vereisen de Framingham-criteria dat de ernst van dementie ≥1 is op de schaal voor de beoordeling van klinische Dementie22 en dat patiënten een aanhoudende cognitieve stoornis hebben gedurende een periode van ten minste 6 maanden. Dementie type werd gecategoriseerd als waarschijnlijke vasculaire dementie (Alzheimer ’s Disease Diagnostic and Treatment Centers criteria),23 waarschijnlijke Alzheimer dementie (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Alzheimer’ s Disease and Related Disorders Association criteria)24 of als gemengde dementie (gecombineerde VaD en AD). Om dementie te diagnosticeren bij testbare afasische patiënten, was een stoornis in het non-verbaal geheugen vereist.

definitie van onafhankelijke variabelen

leeftijd werd dichotomiseerd op jonger dan 80 jaar of 80 jaar en ouder en opleidingsstatus op het niveau van de middelbare school afstuderen. Beroerte werd gedefinieerd als een focaal neurologisch tekort bij acute aanvang, dat aanhoudt gedurende >24 uur. Details van beroerte surveillance en protocol voor het bepalen van de definitieve diagnose, type, lokalisatie, en de ernst van de beroerte zijn elders gepubliceerd.Een ischemisch herseninfarct werd gediagnosticeerd als computertomografie of magnetic resonance imaging de beeldvorming van de hersenen geen bloeding vertoonde. Het werd geclassificeerd als cardioembolic (CE) als een cardiale bron van embolus werd gevonden. Alle andere ischemische infarcten werden geclassificeerd als atherotrombotische herseninfarcten (ABI). Deze categorie omvatte grote arteriële infarcten, lacunaire infarcten en infarcten van onbekende oorsprong.

gegevens over cardiovasculaire risicofactoren zijn prospectief verzameld bij elke tweejaarlijkse evaluatie. We definieerden hypertensie als systolische bloeddruk (SBP) ≥140 mm Hg, diastolische bloeddruk (DBP) ≥90 mm Hg, of op antihypertensieve medicatie. Diabetes mellitus werd gedefinieerd als een geregistreerde willekeurige bloedglucosespiegel ≥200 mg/dL (11,1 mmol / l), een eerdere diagnose van diabetes mellitus, of het gebruik van insuline of een oraal bloedglucoseverlagend middel. Atriumfibrilleren werd gediagnosticeerd door een cardioloog die tussentijdse en onderzoek elektrocardiogrammen (EKG) beoordeeld. De uitgangssituatie van het roken van sigaretten werd vastgesteld door vragen bij elk onderzoek. Het apolipoproteïne E (apoE) – genotype werd bepaald door de iso-elektrische concentratie van het plasma en bevestigd door het DNA-genotype.

statistische Analyses

alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS-software (Sas-Instituut). We vergeleken 10 jaar risico ‘ s van dementie ontwikkelen in gevallen en controles met behulp van Cox proportional hazards regressiemodellen, niet aangepast, en na aanpassing voor verschillende demografische factoren (leeftijd, geslacht, opleiding), beroerte-gerelateerde kenmerken (rechts en links halfrond, beroerte type, tweede beroerte), beroerte risicofactoren (hypertensie, diabetes, atriumfibrilleren, roken) en APOE genotype. We berekenden ook uren binnen subgroepen gedefinieerd door blootstelling aan elk van deze risicofactoren.

resultaten

tijdens de studieperiode (1982 tot 2001) kwam beroerte voor bij 321 proefpersonen; 212 (61% vrouwen) voldeden aan de toelatingscriteria. De gemiddelde leeftijd van de proefpersonen bij een initiële beroerte was 79,2 (SD 6,6) jaar; de gemiddelde leeftijd voor overeenkomende controles was 78,6 (SD 6,6) jaar. Van de 212 gevallen hadden 46 een tweede beroerte tijdens de follow-up periode (9 van de 46 hadden een derde beroerte, en 4 hadden een vierde beroerte). Tabel 1 geeft een samenvatting van de uitgangskenmerken van gevallen en controles. Zoals verwacht hadden gevallen een grotere kans op hypertensie en diabetes dan proefpersonen in de controlegroep.

Tijdens de 10-jaar in 19,3% van de gevallen van beroerte (41/212) ontwikkelde dementie zich, vergeleken met 11,0% van de controlegroep (117/1060). In het algemeen verdubbelde de aanwezigheid van een beroerte bij aanvang het risico op dementie (HR: 2,0; 95% BI: 1,4 tot 2,9) na aanpassing voor leeftijd, geslacht en opleidingsstatus. Aanvullende aanpassing voor de status van het APOE ε4-genotype, de locatie van een beroerte, het type beroerte, de aanwezigheid van een tweede beroerte en individuele risicofactoren voor een beroerte veranderden het risico niet merkbaar (Tabel 2).

patiënten die dementie hadden na een beroerte hadden, hadden, zoals verwacht, de meeste kans op VaD, die werd gediagnosticeerd bij 51% (21 van de 41 patiënten), of een gemengde VaD en AD, waargenomen bij 37% (15 van de 41 patiënten). Vijf personen hadden andere vormen van dementie. Dit was in tegenstelling tot de controlegroep, van wie 79% (92 van de 117 proefpersonen) AD had ontwikkeld. Slechts 4% van de controles (5 van de 117 proefpersonen) had vad-of gemengde dementie gediagnosticeerd, en de overige 17% (20 van de 117) had andere vormen van dementie. De klinische diagnose van dementie (en type dementie) werd bevestigd bij autopsie bij 16 klinisch demente personen.

subgroepanalyse

demografische factoren toonden aan dat 18,3% van de mannen met een beroerte dementie ontwikkelde in vergelijking met 7,8% van hun overeenkomende controlegroep (HR: 2,7; 95% BI: 1,4 tot 5,2). Bij vrouwen was het effect van een beroerte vergelijkbaar (HR: 1,7; 95% BI: 1,1 tot 2,7). In subgroepanalyse naar leeftijd verhoogde beroerte bij aanvang het risico bij proefpersonen jonger dan 80 jaar (HR: 2,6; 95% BI: 1,5 tot 4,5); de impact was lager bij proefpersonen van 80 jaar of ouder (HR: 1,6; 95% BI: 1).0 tot 2,7). Evenzo was de impact van een beroerte groter bij proefpersonen die de middelbare school hadden voltooid (HR: 2,4; 95% BI: 1,5 tot 3,9) dan bij proefpersonen zonder middelbare schooldiploma (HR: 1,7; 95% BI: 0,9 tot 2,9) (Tabel 3).

de beeldvorming van de Hersenen is beschikbaar in >90% van alle patiënten met een beroerte; 40% van de beroertes getroffen de linker hersenhelft, 48% van de rechter hersenhelft, en in 12% de slagen werden bilaterale of in de fossa posterior. Het relatieve risico op dementie was vergelijkbaar bij personen met een beroerte in de rechter hersenhelft (HR: 2.2; 95% BI: 1,3 tot 3,5) en degenen met een linker hemisferische beroerte (HR: 2,0; 95% BI: 1,0 tot 3,8). De meeste initiële beroertes waren ABI (67%), terwijl 24% een CE-gebeurtenis had. De overige 8% had een vasculitische, hemorragische of onbekende oorzaak voor hun beroerte. ABI verdubbelde het risico op dementie (HR: 2,0; 95% BI: 1,3 tot 3,1), CE verhoogde het risico niet significant (HR: 1,2; 95% BI: 0,4 tot 3,6). Van de patiënten met recidiverende beroertes ontwikkelden 9 van de 46 gevallen (19,6%) dementie (HR: 1,8; 95% BI: 0,8 tot 4,1).

de gegevens over het APOE-genotype waren beschikbaar bij 821 proefpersonen. Het ε4 allel was aanwezig in 17.3% van de gevallen (22/127) en 22,0% van de controlegroep (153/694); bij deze patiënten was het risico op dementie vergelijkbaar in gevallen van beroerte en in de controlegroep. Echter, bij personen met 2 APOE ε3 allelen was het risico op dementie in gevallen 4 maal verhoogd.

discussie

in ons zorgvuldig gekozen studiemonster, vrij van dementie bij aanvang, hadden gevallen van beroerte een 2-voudig verhoogd risico op dementie in vergelijking met de controlegroep. Dit resultaat was onafhankelijk van leeftijd, geslacht, opleiding, hemisferische locatie en type beroerte. Deze verdubbeling van het risico vond uniform plaats over de gehele studieperiode van 10 jaar (figuur). Onze resultaten zijn vergelijkbaar met die van Kokmen et al, die ook een verdubbeling van het totale risico waarnamen.6 We hebben echter niet de 9-voudige toename van het relatieve risico waargenomen, die ze in het eerste jaar na een beroerte meldden. Een reden voor ons lagere relatieve risico in het eerste jaar kan onze rigoureuze uitsluiting van proefpersonen met reeds bestaande dementie (vóór beroerte) op basis van een lopende dementie screening proces, in plaats van een medische dossiers koppeling systeem. Een andere reden kan onze definitie van zwakzinnigheid zijn die overleving en het vaststellen van cognitieve status bij 6 maanden na de indexslag vereiste, waarbij proefpersonen worden uitgesloten die vroeg stierven of cognitief binnen deze periode van 6 maanden verbeterden.

onze resultaten, gebaseerd op een community-based cohort, waren vergelijkbaar met de frequentie van dementie na een beroerte die werd gemeld in verschillende kleine ziekenhuis-based cohorten met follow-up periodes van slechts 3 maanden.5,27,28 Desmond et al2 meldden een iets hogere frequentie van dementie na een beroerte (26,3% na 3 maanden na een index beroerte; HR: 3,8 in vergelijking met de controlegroep) in hun ziekenhuisgebaseerde reeks, maar ze sloten patiënten met eerdere dementie of eerdere beroerte niet uit. Bovendien gebruikten zij de gevoeliger maar minder specifieke DSM-III eerder dan DSM-IV criteria7 en beoordeelden cognitieve status bij 3 maanden wanneer sommige patiënten nog cognitieve functie zouden kunnen hebben hersteld. Tot slot, beroerte patiënten die worden opgenomen in een ziekenhuis hebben waarschijnlijk een ernstiger beroerte dan die van een gemeenschap-gebaseerde cohort.

de meerderheid van de patiënten bij een beroerte ontwikkelde VaD of gemengde dementie (AD met VaD). Het grote aantal personen met gemengde dementie na een beroerte (37%) suggereert dat een combinatie van vasculaire en degeneratieve pathologieën ten grondslag kan liggen aan de ontwikkeling van dementie na een beroerte. De verdeling van vasculaire, gemengde en AD-dementie subtypes in onze cohort was vergelijkbaar met die gemeld door Desmond et al in hun ziekenhuis-gebaseerde serie.Over het geheel genomen had het optreden van een beroerte een aanzienlijk schadelijk effect op de cognitie in groepen van individuen waarvan wordt gedacht dat ze bij een lager basisrisico voor dementie in de algemene bevolking, namelijk mannen, jongere individuen (jonger dan 80 jaar), degenen die een middelbare schoolopleiding hadden voltooid, en degenen zonder een APOE ε4-gen. Aldus, schijnt het hebben van een slag om het lagere risico van zwakzinnigheid van prestroke te vernietigen deze groepen genoten. Net als onze eigen waarnemingen, vonden Kokmen et al ook dat hoewel de incidentie van dementie na de eerste ischemische beroerte opvallend toenam met de leeftijd, de gestandaardiseerde morbiditeitsratio (een schatting van het overmatige risico in het cohort vergeleken met het risico in de populatie met dezelfde leeftijd en geslachtsverdeling als in het cohort) het hoogst was in de jongere leeftijdsgroepen en daalde met toenemende leeftijd.6

in eerdere studies3. 17, waarin proefpersonen werden vergeleken die wel en geen dementie ontwikkelden na een beroerte, bleek diabetes mellitus een onafhankelijke voorspeller te zijn voor de ontwikkeling van poststroke-dementie. In onze Analyse veranderde geen van de individuele risicofactoren voor beroertes die we bestudeerden (diabetes mellitus, atriumfibrilleren, hypertensie, roken) significant de impact van een beroerte op het risico op dementie. Daarom kunnen deze risicofactoren voor beroerte het risico op dementie verhogen, voornamelijk door het risico op klinische beroerte te verhogen. Een andere mogelijke verklaring is dat we een echt effect hebben gemist vanwege relatief kleine onderwerpaantallen binnen elke geanalyseerde subgroep. Dit kan ook verklaren waarom we vergelijkbare relatieve risico ‘ s op dementie vonden bij personen die één beroerte hadden gehad en bij degenen die >1 beroerte hadden gehad, wanneer elke groep werd afgestemd op hun respectievelijke controlegroep.

we hebben niet het volledige spectrum van vasculaire cognitieve stoornissen behandeld, maar deze analyse beperkt tot klinische dementie na een klinische beroerte. Verder hebben we niet geanalyseerd bepaalde hersenen beeldvormingsvariabelen zoals witte stof hyperintensiteit en stille cerebrale infarcten, omdat deze niet beschikbaar waren op vergelijkbare tijdstippen in alle controles. Onze studiepopulatie was overweldigend blank. De validiteit van deze resultaten in andere raciale groepen kan alleen worden aangetoond door soortgelijke analyses met behulp van andere cohorten. We gebruikten een strikte definitie van dementie en hebben misschien de algemene incidentie van dementie na een beroerte onderschat, maar een beroerte verdubbelt duidelijk het risico op dementie.

onze gegevens, die de langetermijnimpact van een beroerte beoordelen gedurende een decennium van follow-up van een op de Gemeenschap gebaseerd cohort, herhalen het belang van maatregelen ter preventie van een beroerte, niet alleen om de mortaliteit, morbiditeit en invaliditeit te verminderen die rechtstreeks aan de beroerte kunnen worden toegeschreven, maar ook om het risico en de bevolkingslast van dementie te verminderen.dit werk werd ondersteund door de Framingham Heart Study van het National Heart, Lung, and Blood Institute van de National Institutes of Health (NIH/NHLBI Contract N01-HC-25195), en door subsidies van het National Institute on Aging (5R01-AG08122 en 5R01-AG16495), het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (5R01-NS17950) en het Boston University Alzheimer ‘ s Disease Center (P30-AG13846).

voetnoten