Myopati/Rabdomyolyse

Simvastatin, som andre hemmere AV HMG-CoA reduktase, forårsaker av og til myopati manifestert som muskelsmerter, ømhet eller svakhet med kreatinkinase (CK) over ti ganger øvre normalgrense (ULN). Myopati tar noen ganger form av rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt sekundært til myoglobinuri, og svært sjeldne dødsfall har forekommet. Risikoen for myopati øker ved høye NIVÅER AV HMG-CoA reduktasehemmende aktivitet i plasma (i.e. forhøyede plasmanivåer av simvastatin og simvastatinsyre), som delvis kan skyldes interagerende legemidler som forstyrrer simvastatinmetabolismen og / eller transportørveier (se pkt.4.5).

som for ANDRE HMG-CoA-reduktasehemmere er risikoen for myopati/rabdomyolyse doserelatert. I en klinisk studiedatabase hvor 41 413 pasienter ble behandlet med simvastatin, hvorav 24 747 (ca.60%) ble inkludert i studier med en median oppfølging på minst 4 år, var forekomsten av myopati omtrent 0,03%, 0,08% og 0,61% ved henholdsvis 20, 40 og 80 mg/dag. I disse studiene ble pasientene nøye overvåket, og noen interagerende legemidler ble ekskludert.

i en klinisk studie hvor pasienter med tidligere hjerteinfarkt ble behandlet med simvastatin 80 mg/dag (gjennomsnittlig oppfølging 6,7 år), var forekomsten av myopati omtrent 1,0% sammenlignet med 0,02% for pasienter som fikk 20 mg / dag. Omtrent halvparten av disse tilfellene med myopati forekom i løpet av det første behandlingsåret. Forekomsten av myopati i løpet av hvert påfølgende behandlingsår var omtrent 0,1% (se pkt. 4.8 og 5.1).

risikoen for myopati er større hos pasienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med andre statinbaserte behandlinger med lignende LDL-C-senkende effekt. Dosen på 80 mg simvastatin bør derfor kun brukes hos pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi og med høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner som ikke har oppnådd sine behandlingsmål ved lavere doser, og når nytten forventes å oppveie den potensielle risikoen. Hos pasienter som tar simvastatin 80 mg og hvor det er behov for et interaksjonsmiddel, bør en lavere dose simvastatin eller et alternativt statinbasert regime med mindre potensiale for legemiddelinteraksjoner brukes (Se Nedenfor Tiltak for å redusere risikoen for myopati forårsaket av legemiddelinteraksjoner og pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

i en klinisk studie hvor pasienter med høy risiko for kardiovaskulær sykdom ble behandlet med simvastatin 40 mg/dag (median oppfølging 3,9 år), var forekomsten av myopati ca. 0,05% for ikke-Kinesiske pasienter (n = 7367) sammenlignet med 0.24% For Kinesiske pasienter (n = 5468). Mens Den Eneste Asiatiske populasjonen som ble vurdert i denne kliniske studien var Kinesisk, bør det utvises forsiktighet ved forskrivning av simvastatin til Asiatiske pasienter, og den laveste nødvendige dosen bør brukes.

Redusert funksjon av transportproteiner

Redusert funksjon av HEPATISKE OATP – transportproteiner kan øke systemisk eksponering av simvastatinsyre og øke risikoen for myopati og rabdomyolyse. Redusert funksjon kan oppstå som følge av inhibering av interagerende legemidler (f.eks. ciklosporin) eller hos pasienter som er bærere AV SLCO1B1 c.521T >c genotype.

Pasienter som bærer SLCO1B1-genallelet (c.521t>C) som koder for et mindre aktivt OATP1B1-protein, har økt systemisk eksponering for simvastatinsyre og økt risiko for myopati. Risikoen for høy dose (80 mg) simvastatinrelatert myopati er omtrent 1% generelt, uten genetisk testing. Basert på RESULTATENE FRA SEARCH-studien, har homozygot c-allelbærere (OGSÅ kalt CC) behandlet med 80 mg en 15% risiko for myopati innen ett år, mens risikoen hos heterozygot c-allelbærere (CT) er 1,5%. Den tilsvarende risikoen er 0,3% hos pasienter med den vanligste genotypen (TT) (se pkt.5.2). Der det er tilgjengelig, bør genotyping for Tilstedeværelse Av C-allelet vurderes som en del av nytte-risikovurderingen før forskrivning av 80 mg simvastatin til individuelle pasienter og høye doser unngås hos DE som er FUNNET Å bære CC-genotypen. Fravær av dette genet ved genotyping utelukker imidlertid ikke at myopati fortsatt kan forekomme.kreatinkinasemåling

Kreatinkinase (CK) skal ikke måles etter anstrengende trening eller i nærvær av noen plausibel alternativ årsak TIL CK-økning, da dette gjør verditolkning vanskelig. HVIS CK-nivåene er signifikant forhøyet ved baseline (> 5 X ULN), bør nivåene måles på nytt innen 5 til 7 dager senere for å bekrefte resultatene.

Før behandling

Alle pasienter som starter behandling med simvastatin, eller som får økt dose av simvastatin, bør informeres om risikoen for myopati og om omgående å rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhet eller svakhet.

Forsiktighet bør utvises hos pasienter med predeposerende faktorer for rabdomyolyse. FOR å etablere en referanseverdi bør ET CK-nivå måles før behandling påbegynnes i følgende situasjoner:

• Eldre (alder ≥65 år)

• Kvinnelig kjønn

• nedsatt nyrefunksjon

• Ukontrollert hypotyreose

• personlig eller familiær historie med arvelige muskelsykdommer

* tidligere historie med muskeltoksisitet med statin eller fibrat

• alkoholmisbruk.

i slike situasjoner bør risikoen for behandling vurderes i forhold til mulige fordeler, og klinisk monitorering anbefales. Hvis en pasient tidligere har hatt en muskelforstyrrelse på et fibrat eller et statin, bør behandling med et annet medlem av klassen kun initieres med forsiktighet. HVIS CK-nivåene er signifikant forhøyet ved baseline (> 5 X ULN), bør behandlingen ikke startes.

Under behandling

hvis muskelsmerter, svakhet eller kramper oppstår mens en pasient behandles med et statin, bør CK-nivåene måles. Hvis disse nivåene er funnet, i fravær av anstrengende trening, å være signifikant forhøyet (> 5 x ULN), bør behandlingen stoppes. Hvis muskelsymptomer er alvorlige og forårsaker daglig ubehag, selv om CK-nivåene er < 5 X ULN, kan seponering av behandlingen vurderes. Hvis myopati mistenkes av annen grunn, bør behandlingen seponeres.

det har vært svært sjeldne rapporter om immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM) under eller etter behandling med enkelte statiner. IMNM karakteriseres klinisk av vedvarende proksimal muskelsvakhet og forhøyet serumkreatinkinase, som vedvarer til tross for seponering av statinbehandling.

hvis symptomene forsvinner og CK-nivåene går tilbake til det normale, kan reintroduksjon av statin eller innføring av et alternativt statin vurderes ved laveste dose og med tett oppfølging.

en høyere frekvens av myopati er observert hos pasienter titrert til 80 mg dose (se pkt.5.1). Periodiske CK-målinger anbefales da de kan være nyttige for å identifisere subkliniske tilfeller av myopati. Det er imidlertid ingen garanti for at slik overvåking vil forhindre myopati.

behandling med simvastatin bør stoppes midlertidig noen dager før elektiv større kirurgi og når en større medisinsk eller kirurgisk tilstand oppstår.

Tiltak for å redusere risikoen for myopati forårsaket av legemiddelinteraksjoner (se også pkt.4.5)

risikoen for myopati og rabdomyolyse øker signifikant ved samtidig bruk av simvastatin og potente hemmere AV CYP3A4 (som itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin , HIV-proteasehemmere, boceprevir, telaprevir, nefazodon, legemidler som inneholder kobicistat), samt gemfibrozil, ciklosporin og danazol. Bruk av disse legemidlene er kontraindisert (se pkt.4.3).

risikoen for myopati og rabdomyolyse øker også ved samtidig bruk av eller samtidig bruk av amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med visse doser simvastatin (se pkt. 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse, kan øke ved samtidig administrering av fusidinsyre og statiner (se pkt.4.5). For Pasienter Med HoFH kan denne risikoen øke ved samtidig bruk av lomitapid og simvastatin.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

hvis behandling med potente CYP3A4-hemmere (midler som øker AUC omtrent 5 ganger eller mer) er uunngåelig, må behandling med simvastatin avbrytes (og bruk av et alternativt statin vurderes) i løpet av behandlingen. Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon av simvastatin og visse andre MINDRE potente CYP3A4-hemmere: flukonazol, verapamil, diltiazem (se pkt.4.2 og 4.5). Samtidig inntak av grapefruktjuice og simvastatin bør unngås.

bruk av simvastatin sammen med gemfibrozil er kontraindisert (se pkt.4.3). På grunn av økt risiko for myopati og rabdomyolyse bør dosen av simvastatin ikke overstige 10 mg daglig hos pasienter som tar simvastatin sammen med andre fibrater, unntatt fenofibrat. (Se punkt 4.2 og 4.5. Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av fenofibrat sammen med simvastatin, da begge legemidlene kan forårsake myopati når de gis alene.

Simvastatin må ikke administreres samtidig med systemiske formuleringer av fusidinsyre eller innen 7 dager etter avsluttet behandling med fusidinsyre. Hos pasienter der bruk av systemisk fusidinsyre anses som nødvendig, bør statinbehandling seponeres under hele fusidinsyrebehandlingen. Det har vært rapporter om rabdomyolyse (inkludert enkelte dødsfall) hos pasienter som fikk fusidinsyre og statiner i kombinasjon (se pkt.4.5). Pasienten bør rådes til å oppsøke lege umiddelbart hvis de opplever symptomer på muskelsvakhet, smerte eller ømhet.

Statinbehandling kan gjeninnføres syv dager etter siste dose fusidinsyre. i unntakstilfeller, der langvarig systemisk fusidinsyre er nødvendig, f.eks. til behandling av alvorlige infeksjoner, bør behovet for samtidig administrering av simvastatin og fusidinsyre bare vurderes i hvert enkelt tilfelle og under nøye medisinsk tilsyn.

kombinert bruk av simvastatin i doser høyere enn 20 mg daglig med amiodaron amlodipin, verapamil eller diltiazem bør unngås. Hos Pasienter Med HoFH må samtidig bruk av simvastatin i doser høyere enn 40 mg daglig og lomitapid unngås (se pkt.4.2, 4.3 og 4.5).

Pasienter som tar andre legemidler som er merket med moderat hemmende effekt PÅ CYP3A4 samtidig med simvastatin, spesielt høyere doser av simvastatin, kan ha økt risiko for myopati. Når simvastatin administreres samtidig med en MODERAT cyp3a4-hemmer (midler som øker AUC omtrent 2-5 ganger), kan det være nødvendig med dosejustering av simvastatin. For visse moderate CYP3A4-hemmere, f.eks. diltiazem, anbefales en maksimal dose på 20 mg simvastatin (se pkt. 4.2).

Simvastatin er et substrat for det Brystkreftresistente Proteinet (BCRP) efflukstransportøren. Samtidig administrering av legemidler som er hemmere AV BCRP (f. eks. elbasvir og grazoprevir) kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av simvastatin og økt risiko for myopati. Samtidig administrering av elbasvir og grazoprevir med simvastatin er ikke undersøkt; dosen av simvastatin bør imidlertid ikke overskride 20 mg daglig hos pasienter som samtidig får behandling med legemidler som inneholder elbasvir eller grazoprevir (se pkt.4.5).Sjeldne tilfeller av myopati / rabdomyolyse har vært forbundet med SAMTIDIG ADMINISTRERING AV HMG-CoA-reduktasehemmere og lipidmodifiserende doser (≥1 g/dag) av niacin (nikotinsyre), som begge kan forårsake myopati når de gis alene.

i en klinisk studie (median oppfølging 3.9 år) hos pasienter med høy risiko for kardiovaskulær sykdom og med godt kontrollerte LDL-c-nivåer på simvastatin 40 mg/dag med eller uten ezetimib 10 mg, var det ingen inkrementell fordel på kardiovaskulære utfall med tillegg av lipidmodifiserende doser (≥1 g/dag) niacin (nikotinsyre). Leger som vurderer kombinasjonsbehandling med simvastatin og lipidmodifiserende doser (≥1 g/dag) niacin (nikotinsyre) eller produkter som inneholder niacin, bør derfor nøye veie de potensielle fordelene og risikoene og bør nøye overvåke pasientene for tegn og symptomer på muskelsmerter, ømhet eller svakhet, spesielt i løpet av de første behandlingsmånedene og når dosen av et av legemidlene økes.

i tillegg var forekomsten av myopati i denne studien omtrent 0.24% For Kinesiske pasienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib / simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24% For Kinesiske pasienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib / simvastatin 10/40 mg samtidig administrert med nikotinsyre/laropiprant 2000 mg/40 mg med modifisert frisetting. Mens Den Eneste Asiatiske populasjonen som ble vurdert i denne kliniske studien var Kinesisk, fordi forekomsten av myopati er høyere hos Kinesiske enn hos ikke-Kinesiske pasienter, er samtidig administrering av simvastatin og lipidmodifiserende doser (≥1 g/dag) niacin (nikotinsyre) ikke anbefalt hos Asiatiske pasienter.

Acipimox er strukturelt relatert til niacin. Selv om acipimox ikke ble studert, kan risikoen for muskelrelaterte toksiske effekter være lik niacin.

Daptomycin

tilfeller av myopati og / eller rabdomyolyse er rapportert med HMG-CoA-reduktasehemmere (f.eks. simvastatin) gitt samtidig med daptomycin. Forsiktighet bør utvises ved forskrivning AV HMG-CoA-reduktasehemmere sammen med daptomycin, da begge legemidlene kan forårsake myopati og/eller rabdomyolyse når de gis alene. Det bør vurderes å midlertidig suspendere simvastatin hos pasienter som tar daptomycin, med mindre fordelene ved samtidig administrering oppveier risikoen. Se preparatomtalen for daptomycin for å få ytterligere informasjon om denne potensielle interaksjonen MED HMG-CoA-reduktasehemmere (f. eks. simvastatin) og for ytterligere veiledning relatert til monitorering. (Se avsnitt 4.5.)

Hepatiske effekter

i kliniske studier har vedvarende økninger (til> 3 X ULN) i serumtransaminaser forekommet hos noen få voksne pasienter som fikk simvastatin. Når simvastatin ble avbrutt eller seponert hos disse pasientene, falt transaminasenivåene vanligvis langsomt til nivåer før behandling.

det anbefales at leverfunksjonstester utføres før behandling og deretter når det er klinisk indisert. Pasienter titrert til 80 mg dose bør få en ytterligere test før titrering, 3 måneder etter titrering til 80 mg dose, og deretter periodisk (f. eks. halvårlig) det første behandlingsåret. Spesiell oppmerksomhet bør gis til pasienter som utvikler forhøyede serumtransaminasenivåer, og hos disse pasientene bør målinger gjentas raskt og deretter utføres oftere. Hvis transaminasenivåene viser tegn på progresjon, spesielt hvis de stiger til 3 X ULN og er vedvarende, bør simvastatin seponeres.

Merk at ALAT kan stamme fra muskler, DERFOR kan alat som stiger med CK indikere myopati (se Ovenfor Myopati / Rabdomyolyse).

etter markedsføring har det vært sjeldne rapporter om fatal og ikke-fatal leversvikt hos pasienter som tar statiner, inkludert simvastatin. Hvis alvorlig leverskade med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinemi eller gulsott oppstår under Behandling Med Simvastatin, må behandlingen avbrytes umiddelbart. Hvis en alternativ etiologi ikke er funnet, må Du ikke starte Simvastatin

produktet skal brukes med forsiktighet hos pasienter som bruker store mengder alkohol.

som for andre lipidsenkende midler er det rapportert moderate (< 3 X ULN) økninger av serumtransaminaser etter behandling med simvastatin. Disse endringene oppstod kort tid etter oppstart av behandling med simvastatin, var ofte forbigående, ble ikke ledsaget av noen symptomer og avbrudd av behandlingen var ikke nødvendig.

Diabetes Mellitus

noen bevis tyder På at statiner som klasse øker blodglukosen, og hos noen pasienter, med høy risiko for fremtidig diabetes, kan gi et nivå av hyperglykemi der formell diabetesbehandling er hensiktsmessig. Denne risikoen oppveies imidlertid av reduksjonen i vaskulær risiko med statiner og bør derfor ikke være en grunn til å stoppe statinbehandlingen. Pasienter med risiko (fastende glukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, forhøyede triglyserider, hypertensjon) bør overvåkes både klinisk og biokjemisk i henhold til nasjonale retningslinjer.Tilfeller av interstitiell lungesykdom er rapportert med noen statiner, inkludert simvastatin, spesielt ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). Presentere funksjoner kan inkludere dyspnø, ikke-produktiv hoste og forverring av generell helse (tretthet, vekttap og feber). Hvis det er mistanke om at en pasient har utviklet interstitial lungesykdom, bør statinbehandling seponeres.Sikkerhet og effekt av simvastatin hos pasienter i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi har blitt evaluert i en kontrollert klinisk studie hos unge gutter I Tanner Stadium II og oppover og hos jenter som var minst ett år etter menarche. Pasienter behandlet med simvastatin hadde en negativ erfaringsprofil som generelt var lik den hos pasienter behandlet med placebo. Doser større enn 40 mg er ikke undersøkt i denne populasjonen. I denne begrensede 3 kontrollerte studien var det ingen påviselig effekt på vekst eller seksuell modning hos unge gutter eller jenter, eller noen effekt på menstruasjonssykluslengde hos jenter. (Se avsnitt 4.2, 4.8 og 5.1.) Unge kvinner bør informeres om passende prevensjonsmetoder mens de behandles med simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.6). Hos pasienter i alderen <18 år har effekt og sikkerhet ikke blitt studert for behandlingsperioder >48 ukers varighet, og langtidseffekter på fysisk, intellektuell og seksuell modning er ukjente. Simvastatin er ikke undersøkt hos pasienter yngre enn 10 år, heller ikke hos pre-pubertale barn og pre-menarkale jenter.

Hjelpestoff

dette produktet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, En Spesiell Form for Hereditær Laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.