18.2 Iskemi Reperfusjonsskade

Ischemi reperfusjonsskade (IRI) er en uunngåelig bivirkning av solid organtransplantasjon; i hvilken grad IRI oppstår er imidlertid en nøkkelfaktor som påvirker det kliniske utfallet av transplantasjonen. Omtrent en tredjedel av transplantasjonene er signifikant påvirket AV IRI, og dette øker til halvparten når donororganer isoleres etter sirkulasjonsstans av giveren.7,8 Tjue prosent av nyretransplanterte pasienter lider av akutt nyreskade som et direkte resultat AV IRI, noe som fører til forsinket graftfunksjon (DGF), som krever dialyse innen en uke etter transplantasjon. Andre lider av langsom graftfunksjon (SGF), og begge disse komplikasjonene øker sannsynligheten for grafttap og akutt avstøtning, MENS DGF øker sannsynligheten for kronisk allograft dysfunksjon.9

IRI oppstår når blodtilførselen til vev avbrytes, og orgelet blir deretter utsatt for hypoksiske forhold. Dette forårsaker mitokondriell skade, ATP-uttømming, nekrose og vaskulær skade i donorvevet. Reperfusjon utløser deretter frigjøring av frie oksygenradikaler som forårsaker ytterligere skade på donorvevet, og bærer også lymfocytter til transplantatet.10,11 denne iskemiske skaden initierer produksjonen av fareassosierte molekylære mønstre( DAMPs), som aktiverer både komplementsystemet og medfødte immunceller gjennom mønstergjenkjenningsreseptorer (PRRs). Damp i denne sammenheng er vanligvis forbundet med celleskader og død. De inkluderer nekrotiske celler, cellulær rusk, varmesjokkproteiner, vevsfaktor (TF) og høymobilitetsgruppe proteinboks 1 (HMGB1). Betydningen Av Damp i transplantatoverlevelse er tydelig ved øyetransplantasjon, der det er vist at det kliniske utfallet av transplantatoverlevelse direkte korrelerer med tf-ekspresjon.12,13 Damp aktiverer PRRs på medfødte immunceller som toll som reseptorer( TLRs), nukleotidbindende oligomeriseringsdomene (NOD) og NOD-lignende reseptorer, c-type lektinreseptorer, reseptorer for avanserte glykasjonsendeprodukter (RAGE) og retinoic acid inducible gene 1 reseptorer. Signalering gjennom disse reseptorene aktiverer inflammasomet og komplementsystemet, forsterker inflammatorisk respons. Proinflammatoriske cytokiner, prekoagulanter og kjemoattraktanter produseres, og forårsaker deretter rekruttering av medfødte immunceller, og til slutt rekruttering av adaptive immunceller.1,14

komplementsystemet aktiveres ved vevskader, og har en betydelig rolle i IRI. C3a og C5a er viktige initiatorer og regulatorer av inflammatorisk respons, og har vist seg å indusere produksjon av proinflammatoriske cytokiner av tubulære epitelceller (TECs) og makrofager, og aktivere endotelceller i renal IR. I tillegg medierer komplement epitelcelleskade, leukocyttinfiltrasjon og kjemotakse av interleukin (IL)-17 som produserer medfødte immunceller.15 membrananfallskomplekset (mac) dannet Av C5b-C9 har også vist seg å bidra til renal IRI. MAC danner porer i cellemembraner, forårsaker celleaktivering, induserer ekspresjon av proinflammatoriske cytokiner, adhesjonsmolekyler og TF, noe som ytterligere bidrar til akutt betennelse og renal IRI.7,16

Inflammasomaktivering, komplement og kjemotaktiske faktorer leder nøytrofiler og γδ t-Celler til det iskemiske vevet. Nøytrofile og γδ t-Celler er blant de første populasjonene av celler som infiltrerer transplantatet etter iri. Disse cellene frigjør betydelige mengder IL-17, noe som resulterer i nkt-celleaktivering, leukocyttrekruttering, inflammatorisk cytokinproduksjon, kjemokin-produksjon, forbedret vevskader og allograftavstøting.17-19 Aktiverte nk-celler migrerer deretter til områdene iskemisk skade og bidrar videre til vevskader i den iskemiske nyre. Dette antas å være forbundet MED nk-cellemediert død Av TECs.20 Forhøyede nivåer av stromalderivert faktor-1 (SDF-1) i iskemisk nyre induserer infiltrasjon av makrofager som akkumuleres i TIDLIGE STADIER AV IRI.21 TLR4 stimulering via hypoksi, glukosemangel og HMGB-1 aktiverer makrofager, stimulerer PRODUKSJONEN AV IL-6, IL-23, IL-17 og TNF-α.22-24 Til Tross for det betydelige bidraget av makrofager til vevskader og inflammatoriske responser i TIDLIG IRI, kan makrofager også spille en reparativ rolle i de sene stadiene. Antiinflammatoriske makrofager medierer proreparative effekter i IRI gjennom vekstfaktorer og antiinflammatoriske cytokiner.25,26

Infiltrasjon AV aktiverte effektorminne CD4+ og CD8+ t-lymfocytter via kjemotakse er observert etter moderat OG alvorlig IRI. Disse aktiverte t-cellene bidrar til vevsskade, mediert av inflammatoriske cytokiner og fas / Fas ligand (FasL) interaksjoner.8,14,27,28 Hemming AV NF-kB i T-celler førte til redusert CD4 + T-celleinfiltrasjon og leukocyttakkumulering i en MURIN IRI-nyremodell. Hemming AV nf-kB i T-celler resulterte også i reduserte NIVÅER AV IL-1 og TNF-α og forbedret overlevelse.29,30 mens systemisk nf-kB-hemming også har vist seg å dempe IRI, var den ikke like vellykket som t-cellespesifikk nf-kB-hemming. Dette stemmer overens med studier som viser AT NF-kB også kan spille en beskyttende rolle ved IRI, og antyder at svekket t-celleaktivering på GRUNN AV hemming AV nf-kB er ansvarlig for demping av IRI.30,31

det er allment akseptert at regulatoriske T-celler har beskyttende effekter i IRI.32-36 Mange av disse studiene har vist at nedbrytende Tregs forverrer IRI, mens adoptiv overføring eller rekruttering av Tregs til skadet vev forbedrer IRI. De beskyttende effektene av Tregs inkluderer nedsatt migrasjon av medfødte immunceller til IRI-områder og undertrykkelse av inflammatorisk cytokinproduksjon. Disse effektene medieres av TREG-avledede IL-10-og PDL-molekyler.32,37