Abstrakt

Jernmangelanemi representerer et stort folkehelseproblem, spesielt hos spedbarn, små barn, gravide kvinner og kvinner med tung menstruasjon. Oral jerntilskudd er et billig, trygt og effektivt middel for å øke hemoglobinnivået og gjenopprette jernbutikker for å forebygge og korrigere jernmangel. Mange preparater er tilgjengelige, varierer mye i dosering, formulering (rask eller langvarig frigjøring) og kjemisk tilstand (jern-eller jernform). Debatten om fordelene med jernholdige versus jernformuleringer pågår. I denne litteraturgjennomgangen evalueres tolerabiliteten og effekten av jernholdige versus jernholdige formuleringer. Vi fokuserte på studier som sammenlignet jernholdige sulfatpreparater med jernholdige polymaltosekomplekspreparater, de to dominerende formene av jern som ble brukt. Nåværende data viser at preparater med langsom frisetting av jernsulfat forblir den etablerte og standardbehandlingen av jernmangel, uavhengig av indikasjonen, gitt god biotilgjengelighet, effekt og akseptabel tolerabilitet vist i flere store kliniske studier.

1. Innledning

Jernmangelanemi (IDA) Er tilstanden der det er anemi på grunn av mangel på jern. IDA utvikles når tilgjengelig jern ikke er tilstrekkelig til å støtte normal produksjon av røde blodceller og er den vanligste typen anemi .ifølge Verdens Helseorganisasjon (WHO) er jernmangel den vanligste formen for underernæring i verden , og påvirker rundt 2 milliarder mennesker over hele verden, noe som tilsvarer 25% av befolkningen globalt. Jernmangel er svært utbredt i utviklingsland hvor det representerer et stort folkehelseproblem, men det er også vanlig I Vestlige land, særlig i befolkninger som spedbarn, små barn, kvinner med tunge menses og gravide og puerperale kvinner . Kvinner har høy risiko for Å utvikle IDA under graviditet på grunn av økte jernbehov . Jernmangelanemi øker uavhengig morbiditet og dødelighet . I Frankrike har EN stor epidemiologisk studie (SUVIMAX-studie) vist at omtrent 93% av kvinnene har utilstrekkelig diettinntak og 23% av kvinnene i reproduktiv alder er jernmangel, hvorav 4% er anemiske.Vanlige årsaker til jernmangel inkluderer utilstrekkelig inntak av jern, utilstrekkelig jernutnyttelse ved kroniske og inflammatoriske sykdommer, nedsatt jernabsorpsjon eller overflødig jerntap. I de aller fleste tilfeller resulterer årsaken til jernmangelanemi i en anemi som både kan unngås og reverseres ved å øke jerntilskudd eller redusere jerntap.

Jern er viktig for oksygentransport og cellevekst og overlevelse. Den typiske voksne menneskekroppen inneholder i gjennomsnitt 3,5 g jern (ca 4 g for menn og 3 g for kvinner). Det meste av jernet i kroppen brukes i hemoglobin (2,1 g). En liten mengde er viet til cellulær proteinsyntese (myoglobin, cytokromer) eller sirkulerer gjennom plasma bundet til transferrin . Jernhomeostase er nært regulert via intestinal absorpsjon og ved gjenvinning av jern som allerede er tilstede i kroppen. Dette elementet har det spesielle som en gang absorbert, det er ingen fysiologisk mekanisme for utskillelse fra kroppen. Bare 1 mg jern går tapt per dag av menn og 2 mg av menstruerende kvinner(gjennom blod og mucosal epitelcelletap).For å opprettholde tilstrekkelige forsyninger av jern for heme syntese, resirkuleres 20 mg jern daglig, går fra senescent røde celler som fjernes fra sirkulasjonen til nye celler i benmargen . Jern fra eldre celler lastes på transferrin av makrofager for levering til benmargen. Kostholdet gir 10-20 mg per dag jernbehov, som heme (hovedsakelig i rødt kjøtt) og nonheme(hvitt kjøtt, grønnsaker og frokostblandinger). Sunn voksne absorberer omtrent 10 til 15% av dette jernet i kostholdet, men absorpsjonen påvirkes av kroppens jernbutikker, typen jern i dietten (heme og nonheme) og andre diettfaktorer som kan øke eller redusere absorpsjonen av jern. Heme jern absorberes svært effektivt av kroppen, mens bare 1 til 7% av nonheme jern absorberes . Fordi nonheme jern er til stede hovedsakelig som jern i mat, må det reduseres til jern og toverdig form (Fe2+) før opptak av intestinale enterocytter . Rundt 1-2 mg / dag med ekstra kosthold er nødvendig for å balansere tap i urin, svette og avføring. Hormonet hepcidin regulerer jernhomeostase ved å kontrollere ferroportin-mediert frigjøring av jern fra enterocytter og makrofager .

for behandling av jernmangelanemi anbefaler gjeldende retningslinjer dosen på 60 til 120 mg elementært jern av jernsulfat per dag i en minimumsvarighet på 3 måneder hos ungdom og voksne, inkludert gravide kvinner . Gitt at det er vanskelig å tilfredsstille det økte jernbehovet under graviditet med kostholdsmidler, anbefaler de fleste internasjonale helseorganisasjoner og nasjonale myndigheter oral jerntilskudd under graviditet. Den anbefalte dosen for forebygging av jernmangelanemi under graviditet er vanligvis 60 mg elementært jern per dag som skal tas under graviditet og i 6 måneder postpartum for gravide kvinner som ikke begynte jerntilskudd i andre trimester av svangerskapet . Internasjonale organisasjoner, INKLUDERT WHO og UNICEF, anbefaler oral jerntilskudd for små barn og ungdom i land hvor forekomsten av anemi i befolkningen er over 40% .

i tilfelle av jernmangelanemi, når den underliggende årsaken er identifisert og behandlet, er jernutskiftningsterapi nødvendig for å korrigere hemoglobinnivåer og fylle opp jernbutikker. Fra et praktisk synspunkt er den orale ruten det første valget for å erstatte jernbutikker, da dette gjør at den normale absorpsjonsmekanismen kan brukes og dermed kan forhindre komplikasjoner og risikoen for jernoverbelastning, som rapportert ved intravenøs jernadministrasjon, i tillegg til å være en billig og effektiv behandling. Mange orale jernpreparater er tilgjengelige, de mest brukte er jernsulfat (FS) og jernpreparater med et jernpolymaltosekompleks (IPC). De fleste av disse preparatene varierer i biotilgjengelighet, effekt, bivirkninger og kostnader. Her vurderer vi dataene som er tilgjengelige i litteraturen med hensyn til effekten og toleransen av jern-og jernholdige preparater som for tiden brukes i klinisk praksis, og spesielt vedvarende frisetting FS versus IPC som er blant de mest foreskrevne jernformuleringene i verden.

2. Biotilgjengelighet og Terapeutisk Effekt av Bivalente Og Trivalente Jernpreparater

de jernholdige preparatene som er tilgjengelige på markedet, varierer mye i dosering, salt og kjemisk tilstand av jern (jern eller jernform) inneholdt i preparatet, samt galenisk form (rask og langvarig frigjøring). I klinisk praksis er imidlertid bivalente jernsalter som FS, jernglukonat og jernfumarat mer utbredt og foretrekkes over jernholdige jernpreparater, som ANBEFALT AV WHO . FS-preparater gir vanligvis god biotilgjengelighet (mellom 10 og 15%), mens biotilgjengeligheten av jern-jernpreparater er 3 til 4 ganger mindre enn for konvensjonelle FS . Dette skyldes den ekstremt dårlige oppløseligheten av jern i alkaliske medier og det faktum at jern må omdannes til jernholdig jern før det absorberes (Tabell 1). Blant jernholdige preparater FORBLIR FS den etablerte og standardbehandlingen av jernmangel gitt akseptabel toleranse, høy effektivitet og lav pris.

Fremskritt i oral forberedelse har ført til utvikling av depottabletter med nye galeniske formuleringer som kan forbedre gastrointestinal toleranse og øke biotilgjengeligheten. Blant disse forbindelsene er Den mest studerte Og foreskrevne tardyferon®, en depottablett med jernholdig sulfat inneholdende 80 mg elementært jern. I dette produktet omgir Et polymerkompleks Fe2 + – ioner som danner en matrise som styrer Tilgjengeligheten Av Fe2+ – ioner til de enkelte delene av mage-tarmkanalen i samsvar med deres absorberende kapasitet. Etter absorpsjon når jernnivået i blodet maksimalt etter ca 7 timer og forblir forhøyet i 24 timer. I en studie utført Av Kaltwasser et al. biotilgjengeligheten av Tardyferon® ble sammenlignet med biotilgjengeligheten av et jernholdig askorbatpreparat med hurtig frisetting hos 18 friske flebotomiserte frivillige ved bruk av en stabil 54fe jernisotop. Studien fant ingen forskjell i jernintestinal absorpsjon målt på dag 21 mellom de to preparatene. Etter to måneders behandling økte hemoglobinnivået til omtrent baseline-verdier i begge behandlingsgruppene.

Maltofer®/Ferrum Hausmann® / Ferranina® er et trivalent oralt jern (100 mg elementjern) kombinert med sukkerkomplekser (IPC). Denne strukturen antas å gi jernforbindelsen en bedre stabilitet og bærbarhet av jernioner gjennom tarmslimhinnen under fysiologiske forhold, sammenlignet med konvensjonelle jernforbindelser . Mens noen rapporter indikerte at tilgjengeligheten av jern FRA IPC for hemoglobinsyntese er sammenlignbar med konvensjonelle jernholdige salter som FS , har mange studier rapportert dårlig effektivitet av jern fra jernpolymaltosekompleks . Mehta var den første som publiserte individuelle kliniske kasusrapporter om pasienter som ikke responderte PÅ IPC . I 2003 publiserte Mehta en rapport med 27 pasienter med jernmangelanemi som ikke responderte PÅ IPC gitt i 4 til 52 uker, og viste at de samme pasientene responderte på administrering av jernfumarat i 4 til 13 uker. Lignende data ble oppnådd Av Ruiz-Arg@elles et al. who viste at blant 240 pasienter diagnostisert med jernmangelanemi i sin institusjon og behandlet med oral IPC, klarte 75 (31%) ikke å svare. Median hemoglobinnivå når pasientene ble henvist til studien etter å ha fått oral IPC var 10,3 g / dL. Etter administrering av peroralt jernfumarat i perioder fra 1 til 14 måneder, steg hemoglobinnivået til en median på 12,5 g / dL ().

Kaltwasser et al. sammenlignet også trivalente versus bivalente preparater og viste en signifikant forskjell i biotilgjengeligheten av 59fe III hydroksidpolymaltose sammenlignet med 59fe merket bivalente jernpreparater (jernholdig askorbat eller et fs-preparat med hurtig frisetting). Intestinal jernabsorpsjon i fastende tilstand, målt ved 59fe helkroppsretensjon og samtidig estimering av plasma jerntoleransekurver, var lav for Fe III-komplekset (1,2 ± 0,1%) sammenlignet med jernholdig askorbat(43,7 ± 7,1%). Etter et måltid ble absorpsjonen av det divalente preparatet ikke påvirket, mens Absorpsjonen av Fe III-komplekset økte til 8,8 ± 4,7%. Den daglige økningen i hemoglobinkonsentrasjoner etter en tilsvarende terapeutisk dose på 100 mg elementært jern i løpet av 28 dager var imidlertid større for de divalente preparatene sammenlignet med Fe III hydroksid-polymaltosekomplekset (1,1 ± 0,3 g/L versus 0,68 ± 0,2 g/L). Lignende observasjoner ble rapportert Av Malhotra et al. Og Heinrich et al. på den dårlige biotilgjengeligheten av de trivalente preparatene. Nielsen et al. det ble ikke funnet noen økning i hemoglobin hos 9 pasienter som fikk 100 til 300 mg ferric polymaltose complex på tom mage i løpet av en 4-ukers behandlingsperiode. På den annen side resulterte etterfølgende behandling med jernsulfat (100-200 mg Fe/dag) i en signifikant økning i hemoglobin(0,15-0,23 g / dL per dag). I en annen studie utført Av Nielsen et al. 33 pasienter med kronisk hemoragisk jernmangelanemi (hb <12 g/dL, serum ferritin <12 µ/dL) fikk tardyferon® (1 tablett/dag) over 6 til 10 uker. Signifikant økning i hemoglobin – og ferritinkonsentrasjoner ble observert i løpet av denne perioden (gjennomsnittlig Hb økt fra til g / dL; ferritin, fromto 31 ± 23 µ / L), som indikerer at spesifikke depottabletter av jern kan gi relativt høy jernbiotilgjengelighet og er effektive ved behandling av jernmangelanemi, selv ved kronisk blødning. Bare en blindet, dobbel-dummy randomisert studie utført Av Langstaff et al. sammenlignet effekt og toleranse AV IPC-preparater (Ferrum Hausmann®, 200 mg elementært jern/dag) med standard fs-preparater(180 mg elementært jern / dag). Begge ble gitt til 126 voksne pasienter i løpet av 9 uker. FS resulterte i en signifikant høyere økning i hemoglobinnivåer sammenlignet Med Ferrum Hausmann® ved 3 og 6 uker. Ved uke 9 var forskjellen mellom de to gruppene ikke statistisk signifikant.

Andre funn vedrørende manglende effekt AV IPC versus FS ble rapportert i studier av risikogrupper for anemi som barn, gravide og eldre. To store randomiserte studier vurderte effekt og toleranse av jernpolymaltosekompleks versus FS ved behandling av jernmangelanemi hos barn. Den første studien ble utført med 118 barn som ble randomisert til å motta enten oral IPC eller oral fs i en lik dose på 6 mg / kg / dag, på tom mage i en måned. Økningen i hemoglobin en måned etter behandlingsstart var signifikant høyere i gruppen av barn som fikk FS (g/dL) sammenlignet med gruppen av pasienter behandlet MED IPC (g/dL). I tillegg hadde omtrent 21% av barna i IPC-gruppen redusert hemoglobinnivå etter behandling sammenlignet med baseline-verdier. Manglende EFFEKT AV IPC hos barn ble også rapportert Av Haliotis og Papanastasiou hos 100 anemiske barn som fikk 4 mg/kg/dag jern i en 2-måneders behandlingsperiode . EFFEKTEN AV IPC ved behandling av jernmangelanemi under graviditet er ikke godt fastslått, og motstridende resultater er rapportert . På den annen side viste det seg at en daglig dose på 80 mg elementært jern i en tablett av preparatet Tardyferon® var tilstrekkelig for gjenvinning av jernreserver i barselperioden, som Vist Ved Má et al. . Hos eldre pasienter med jernmangel ble lignende funn av dårlig EFFEKTIVITET AV IPC rapportert Av Sanders .

3. Toleranse For Jernholdige versus Jernholdige Jernpreparater

Bivirkninger av oral jernbehandling er et vanlig problem ved behandling av pasienter med jernmangel. Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, halsbrann, smerte, forstoppelse og diare er de vanligste rapporterte bivirkningene, uavhengig av type jernpreparat. Denne sporadiske intoleransen er vanligvis sett på som en begrensende faktor for oral jernbehandling, da det kan påvirke pasientens overholdelse. Forekomsten av gastrointestinale bivirkninger synes å være generelt forbundet med bruk av unødvendige høye doser av jern som rapportert av flere forfattere . Høye jerndoser kan være nødvendig ved anemi.

Insidensen av gastrointestinale bivirkninger er vist å være lavere med jernformuleringer med kontrollert frisetting sammenlignet med konvensjonelle jernholdige saltpreparater i tre store kontrollerte randomiserte studier . I slike formuleringer frigjøres jern i en langsommere hastighet på grunn av virkningen av magesyre på matriksen som inneholder FS, og reduserer dermed bolusbelastningen av jern i mage-tarmkanalen, og gir dermed færre bivirkninger. I en systemisk gjennomgang av 106 studier publisert frem til 2008, inkludert data fra 10 515 pasienter behandlet med ulike orale jernpreparater, Manasanch et al. FUNNET at fs med vedvarende frisetting (Tardyferon®) hadde en statistisk signifikant lavere forekomst av gastrointestinale hendelser (3,7%) sammenlignet med andre fs-preparater (31,6%), jernfumarat (44.8%), og til preparater som inneholder jernholdig jern, slik som jernprotein-succinylat (7,0%). Resultatene av denne studien viste tydelig at vedvarende fs-frigivelsespreparater tolereres bedre enn andre preparater, inkludert jernpreparater.

I Langstaff et al. studier nevnt ovenfor (biotilgjengelighet / effekt-seksjon) som sammenlignet IPC-preparater og standard fs-preparater gitt ved tilsvarende terapeutiske doser til 126 pasienter, ble bivirkninger rapportert hos 12 pasienter (22%) behandlet Med Ferrum Hausmann® og 14 (25%) pasienter i standard FS-gruppen. De fleste hendelsene var gastrointestinale: forstoppelse ble rapportert hos 18% av pasientene i Ferrum Hausmann® versus 11% i standard FS-gruppen og magesmerter hos 10% av pasientene i Ferrum Hausmann® versus 18% i standard FS-gruppen.

4. Konklusjon

Oral jerntilskudd er standard behandling for pasienter med jernmangel. Jernholdige salter OG spesielt langvarig frigjøring FS preparater er behandling av valg gitt deres høye effektivitet, akseptabel toleranse og lav pris. Preparater med jern III-hydroksidpolymaltose viser generelt dårligere biotilgjengelighet, og deres kliniske effekt er ennå ikke fastslått. Den påståtte overlegenhet av jernholdige jernpreparater over vedvarende frisetting av jernsulfatpreparater er også tvilsom. Bare preparater for hvilke effekt og toleranse er bevist, skal brukes til behandling av jernmangel.

Takk

forfatteren har vært en symposium høyttaler eller rådgivende styremedlem For Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfizer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Warner Chilcott, Amgen, Arkopharma, Og Boehringer-Ingelheim. Forfatteren har også mottatt forskningsmidler og / eller konsulenthonorarer fra Pfizer, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim og Bayer Schering Pharma.