i desember 2019 ble det rapportert en klynge av alvorlige lungebetennelse tilfeller av ukjent årsak I Wuhan, Hubei-provinsen, Kina. Den første klyngen var epidemiologisk knyttet til et sjømatengrosmarked I Wuhan, selv om mange av de første 41 tilfellene senere ble rapportert å ikke ha noen kjent eksponering mot markedet (1). En ny stamme av koronavirus som tilhører samme familie av virus som forårsaker alvorlig akutt respiratorisk syndrom (Sars) og Midtøsten respiratorisk syndrom (Mers), samt de 4 humane koronavirusene forbundet med forkjølelse, ble senere isolert fra nedre luftveisprøver av 4 tilfeller 7. januar 2020 (2). Infeksjon med viruset, alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), kan være asymptomatisk eller kan resultere i mild til alvorlig symptomatisk sykdom (coronavirus sykdom 2019) (3). Den 30. januar 2020 erklærte Verdens Helseorganisasjon at SARS-CoV-2-utbruddet utgjorde En Folkehelsekrise Av Internasjonal Bekymring, og mer enn 80 000 bekreftede tilfeller var rapportert over hele verden per 28. februar 2020 (4, 5). Den 31. januar 2020 annonserte De AMERIKANSKE Sentrene For Sykdomskontroll og Forebygging at alle borgere som kommer tilbake fra Hubei-provinsen, Kina, ville bli underlagt obligatorisk karantene i opptil 14 dager (6).Vår nåværende forståelse av inkubasjonsperioden FOR COVID-19 er begrenset. En tidlig analyse basert på 88 bekreftede tilfeller i Kinesiske provinser utenfor Wuhan, ved hjelp av data fra kjente reiser til Og Fra Wuhan for å estimere eksponeringsintervallet, indikerte en gjennomsnittlig inkubasjonsperiode på 6,4 dager (95% KI, 5,6 til 7,7 dager), med en rekkevidde på 2,1 til 11,1 dager (7). En annen analyse basert på 158 bekreftede tilfeller utenfor Wuhan estimerte en median inkubasjonsperiode på 5,0 dager (KI, 4,4 til 5,6 dager), med et område på 2 til 14 dager (8). Disse estimatene er generelt i samsvar med estimater fra 10 bekreftede tilfeller I Kina (gjennomsnittlig inkubasjonsperiode, 5.2 dager ) og fra kliniske rapporter om en familiær KLYNGE AV COVID-19 der symptomdebut inntraff 3 til 6 dager etter antatt eksponering I Wuhan (1). Disse estimatene av inkubasjonsperioden FOR SARS-CoV-2 er også i tråd med andre kjente humane koronavirus, inkludert SARS (gjennomsnitt, 5 dager; rekkevidde, 2 til 14 dager), MERS (gjennomsnitt, 5 til 7 dager; rekkevidde, 2 til 14 dager) og ikke-sars humant koronavirus (gjennomsnitt, 3 dager; rekkevidde, 2 til 5 dager ).inkubasjonsperioden kan informere flere viktige folkehelseaktiviteter for smittsomme sykdommer, inkludert aktiv overvåking, overvåking, kontroll og modellering. Aktiv overvåking krever at potensielt utsatte personer kontakter lokale helsemyndigheter for å rapportere helsestatus hver dag. Å forstå lengden på aktiv overvåking som er nødvendig for å begrense risikoen for manglende sars-CoV-2-infeksjoner, er nødvendig for at helseavdelingene effektivt kan bruke begrensede ressurser. I denne artikkelen gir vi estimater av inkubasjonsperioden FOR COVID – 19 og antall symptomatiske infeksjoner savnet under forskjellige aktive overvåkingsscenarier.

Metoder

Datainnsamling

vi søkte etter nyhets-og folkehelserapporter om bekreftede COVID-19-tilfeller i områder uten kjent fellesskapsoverføring, inkludert provinser, regioner og land utenfor Hubei. Vi søkte etter rapporter på både engelsk og Kinesisk og abstraherte dataene som var nødvendige for å estimere inkubasjonsperioden FOR COVID-19. To forfattere har uavhengig gjennomgått hele teksten i hver enkelt saksrapport. Uoverensstemmelser ble løst ved diskusjon og konsensus.

for hvert tilfelle registrerte vi tiden for mulig eksponering FOR SARS-CoV-2, enhver symptomdebut, feberutbrudd og kasusdeteksjon. Den nøyaktige tiden for hendelser ble brukt når det var mulig; ellers definerte vi konservative øvre og nedre grenser for det mulige intervallet for hver hendelse. For de fleste tilfeller, intervallet av MULIG sars-CoV-2 eksponering ble definert som tiden mellom tidligst mulig ankomst til Og siste mulig avgang Fra Wuhan. For tilfeller uten reisehistorie til Wuhan, men med antatt eksponering for en smittsom person, ble intervallet for MULIG SARS-CoV-2 eksponering definert som maksimalt mulig eksponeringsintervall for den smittsomme personen, inkludert tid før den smittsomme personen var symptomatisk. Vi tillot muligheten for fortsatt eksponering innenfor kjente klynger (for eksempel familier som reiser sammen) når bestilling av overføring var uklart. Vi antok at eksponering alltid gikk forut for symptomdebut. Hvis vi ikke kunne fastslå siste eksponeringstid fra den tilgjengelige saksrapporten, definerte vi øvre grense for eksponeringsintervallet til å være det siste mulige tidspunktet for symptomdebut. Da tidligst mulig eksponeringstid ikke kunne fastslås, definerte vi det som 1.desember 2019, datoen for symptomdebut i det første kjente tilfellet (1); vi utførte en sensitivitetsanalyse for valg av denne universelle nedre grensen. Når tidligst mulig tidspunkt for symptomdebut ikke kunne fastslås, antok vi at det var tidligst mulig eksponering. Når den siste tiden av mulig symptomutbrudd ikke kunne fastslås, antok vi at det var den siste tiden for mulig tilfelle deteksjon. Data om alder, kjønn, bostedsland og mulig eksponeringsrute ble også samlet inn.

Statistisk Analyse

Tilfeller ble inkludert i analysen hvis vi hadde informasjon om eksponeringsintervallet FOR SARS-CoV-2 og symptomdebut. Vi estimerte inkubasjonstiden ved hjelp av en tidligere beskrevet parametrisk akselerert feiltidsmodell (13). For vår primære analyse antok vi at inkubasjonstiden følger en log-normalfordeling, sett ved andre akutte respiratoriske virusinfeksjoner (12). Vi tilpasser modellen til alle observasjoner, samt til bare tilfeller der pasienten hadde feber og bare de som ble oppdaget i eller utenfor fastlands-Kina i delsettanalyser. Til slutt passer vi også til 3 andre vanlige inkubasjonsperiodefordelinger(gamma, Weibull og Erlang). Vi estimerte median inkubasjonstid og viktige quantiles (2.5 th, 25th, 75th og 97.5 th persentiler) sammen med deres bootstrapped CIs for hver modell.

ved hjelp av disse estimatene for inkubasjonsperioden kvantifiserte Vi forventet antall uoppdagede symptomatiske tilfeller i et aktivt overvåkingsprogram, og tilpasset En metode beskrevet av Reich og kolleger (14). Vi redegjorde for varierende varighet av det aktive overvåkingsprogrammet (1 til 28 dager) og individuell risiko for symptomatisk infeksjon (lav risiko: 1-i-10 000 sjanse for infeksjon; middels risiko: 1-i-1000 sjanse; høy risiko: 1-i-100 sjanse; infisert: 1-i-1 sjanse). For hvert bootstrapped sett med parameterestimater fra log-normal-modellen, beregnet vi sannsynligheten for at en symptomatisk infeksjon utvikler seg etter et aktivt overvåkingsprogram av en gitt lengde for et gitt risikonivå. Denne modellen forutsetter konservativt at personer eksponeres for SARS-CoV-2 umiddelbart før det aktive overvåkingsprogrammet og forutsetter perfekt konstatering av symptomatiske tilfeller som utvikles under aktiv overvåking. Vi rapporterer gjennomsnittlig og 99. persentil av forventet antall uoppdagede symptomatiske tilfeller for hvert aktivt monitoreringsscenario.alle estimater er basert på personer som utviklet symptomer, og dette arbeidet gir ingen konklusjoner om asymptomatisk infeksjon med SARS-CoV-2. Analysene ble utført ved hjelp av coarseDataTools og activemonitr pakker I r statistisk programmeringsspråk, versjon 3.6.2 (R Foundation For Statistical Computing). All kode og data er tilgjengelig på https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation(utgivelse ved innsending påhttps://zenodo.org/record/3692048) (15).

Rollen Til Finansieringskilden

funnene og konklusjonene i dette manuskriptet er de av forfatterne og representerer ikke nødvendigvis synspunktene TIL US Centers For Disease Control And Prevention, National Institute Of Allergy and Infectious Diseases, National Institute Of General Medical Sciences, Og Alexander von Humboldt Foundation. Finansiørene hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, utarbeidelse av manuskriptet, eller beslutningen om å sende manuskriptet til publisering.

Resultater

vi samlet inn data fra 181 tilfeller med bekreftet sars-CoV-2-infeksjon oppdaget utenfor Hubei-provinsen før 24. februar 2020 (Tabell 1). Av disse var 69 (38%) kvinner, 108 menn (60%) og 4 (2%) av ukjent kjønn. Median alder var 44,5 år (interkvartilt område, 34,0 til 55,5 år). Saker ble samlet inn fra 24 land og regioner utenfor fastlands-Kina (n = 108) og 25 provinser i fastlands-Kina (n = 73). De fleste tilfellene (n = 161) hadde en kjent nyere historie med reise til Eller opphold I Wuhan; andre hadde bevis på kontakt med reisende Fra Hubei eller personer med kjent infeksjon. Blant de som utviklet symptomer i samfunnet var mediantiden fra symptomdebut til sykehusinnleggelse 1,2 dager (fra 0,2 til 29,9 dager) (Figur 1).

Tabell 1. Karakteristika For Pasienter Med BEKREFTET COVID-19 Inkludert I Denne Analysen (n = 181)*

Ved Å Tilpasse log-normal-modellen til alle tilfeller estimerte vi median inkubasjonsperiode FOR COVID-19 til å være 5,1 dager (KI, 4,5 til 5,8 dager) (Figur 2). Vi anslår at færre enn 2.5% av de smittede vil vise symptomer innen 2,2 dager (KI, 1,8 til 2,9 dager) etter eksponering, og symptomdebut vil inntreffe innen 11,5 dager (KI, 8,2 til 15,6 dager)hos 97,5% av de smittede. Estimatet av dispersjonsparameteren var 1,52 (KI, 1,32 til 1,72), og estimert gjennomsnittlig inkubasjonsperiode var 5,5 dager.

for å kontrollere for mulig bias fra symptomer på hoste eller sår hals, som kunne ha vært forårsaket av andre mer vanlige patogener, utførte vi den samme analysen på undergruppen av tilfeller med kjent tid for feberutbrudd (n = 99), ved å bruke tiden fra eksponering for feberutbrudd som inkubasjonstid. Vi estimerte median inkubasjonsperiode til feberutbrudd til å være 5,7 dager (KI, 4,9 til 6,8 dager), med 2,5% av personer som opplever feber innen 2,6 dager (KI, 2,1 til 3,7 dager) og 97,5% som har feber innen 12,5 dager (KI, 8,2 til 17,7 dager) av eksponering.Fordi antagelser om forekomsten av lokal overføring og dermed perioden med mulig eksponering kan være mindre fast innen fastlands-Kina, analyserte vi også bare tilfeller oppdaget utenfor fastlands-Kina (n = 108). Median inkubasjonsperiode for disse tilfellene var 5,5 dager (KI, 4,4 til 7,0 dager), med 95% spenner fra 2,1 (KI, 1,5 til 3,2) til 14,7 (KI, 7,4 til 22,6) dager. Alternativt kan personer som forlot fastlands-Kina representere en undergruppe av personer med lengre inkuberingsperioder, personer som var i stand til å reise internasjonalt før symptomstart i Kina, eller personer som kan ha valgt å utsette rapporteringssymptomer til de forlot Kina. Basert på tilfeller oppdaget i fastlands-Kina (n = 73), er median inkubasjonstid 4,8 dager (KI, 4,2 til 5,6 dager), med et 95% område på 2,5 (KI, 1,9 til 3,5) til 9,2 (KI, 6,4 til 12,5) dager. Fullstendige resultater av disse sensitivitetsanalysene er presentert I Bilagstabell 1.

Vedlegg Tabell 1. Persentiler AV Sars-CoV-2 Inkubasjonsperiode Fra Utvalgte Sensitivitetsanalyser*

vi passer andre brukte parameterizations av inkubasjonsperioden (gamma, Weibull, Og Erlang distribusjoner). Inkubasjonsperioden estimatene for disse alternative parameterizations var lik de fra log-normal modell (Vedlegg Tabell 2).

Vedlegg Tabell 2. Parameterestimater For Ulike Parametriske Fordelinger Av Inkubasjonsperioden FOR Sars-CoV-2 Ved Hjelp av 181 Bekreftede Tilfeller*

Gitt disse estimatene av inkubasjonsperioden, spådde vi antall symptomatiske infeksjoner vi forventer å savne i løpet av et aktivt overvåkingsprogram. Vi klassifiserte personer som å være i høy risiko hvis de har en 1-i-100 sjanse for å utvikle en symptomatisk infeksjon etter eksponering. For et aktivt overvåkingsprogram som varer i 7 dager, er forventet antall symptomatiske infeksjoner savnet for hver 10 000 høyrisikopersoner overvåket 21,2 (99. persentil, 36,5) (Tabell 2 Og Figur 3). Etter 14 dager er det høyst usannsynlig at ytterligere symptomatiske infeksjoner vil være uoppdaget blant høyrisikopersoner (gjennomsnitt 1,0 uoppdaget infeksjoner per 10 000 personer). Det er imidlertid fortsatt stor usikkerhet i klassifiseringen av personer som «høy», «middels» eller » lav » risiko for å være symptomatisk, og denne metoden tar ikke hensyn til rollen som asymptomatisk infeksjon. Vi har laget en søknad for å estimere andelen savnede COVID-19-tilfeller på tvers av en aktiv overvåkingsvarighet på opptil 100 dager og ulike befolkningsrisikonivåer (16).

Tabell 2. Forventet Antall Symptomatiske Sars-CoV-2-Infeksjoner Som Ikke Ville Bli Oppdaget Under Aktiv Overvåking, Gitt Varierende Overvåkningsvarighet og Risiko for Symptomatisk Infeksjon etter Eksponering*

Diskusjon

vi presenterer estimater av inkubasjonsperioden for den nye koronavirussykdommen (COVID-19) som dukket opp I Wuhan, Hubei-provinsen, Kina, i 2019. Vi estimerte median inkubasjonsperiode FOR COVID-19 til 5,1 dager og forventer at nesten alle infiserte personer som har symptomer vil gjøre det innen 12 dager etter infeksjon. Vi fant at den nåværende perioden med aktiv overvåking anbefalt AV US Centers For Disease Control And Prevention (14 dager) er godt støttet av bevisene (6). Symptomatisk sykdom er ofte forbundet med overførbarhet av et patogen. Men gitt nyere bevis FOR sars-CoV-2 overføring av mildt symptomatiske og asymptomatiske personer (17, 18), vi oppmerksom på at tiden fra eksponering for utbruddet av smittsomhet (latent periode) kan være kortere enn inkubasjonstiden anslått her, med viktige implikasjoner for overføring dynamikk.

våre resultater er stort sett i samsvar med andre estimater av inkubasjonsperioden (1, 7-9). Vår analyse, som var basert på 181 bekreftede COVID-19-tilfeller, gjorde mer konservative antagelser om det mulige vinduet for symptomstart og potensialet for fortsatt eksponering gjennom overføringsklynger utenfor Wuhan. Merk at bruk av faste tidspunkt for symptomdebut, som brukt i 3 av de 4 tidligere analysene, vil avkorte inkubasjonstidsfordelingen enten ved å redusere den maksimale inkubasjonsperioden (hvis tidligst mulig tidspunkt for symptomdebut brukes) eller øke minimum mulig inkubasjonsperiode (hvis midtpunktet eller siste mulige tidspunkt for symptomdebut brukes). Derfor, ved å bruke et symptomutbruddsvindu, står det mer nøyaktig for full distribusjon av mulige inkubasjonsperioder.

Selv om våre resultater støtter gjeldende forslag om karantene eller aktiv overvåking av personer som potensielt er utsatt FOR SARS-CoV-2, kan lengre overvåkingsperioder være berettiget i ekstreme tilfeller. Blant de som er smittet og vil utvikle symptomer, forventer vi at 101 av 10 000 (99. persentil, 482) vil gjøre det etter slutten av en 14-dagers overvåkingsperiode (Tabell 2 Og Figur 3), og våre analyser utelukker ikke at dette estimatet blir høyere. Selv om det er viktig å veie kostnadene ved å utvide aktiv overvåking eller karantene opp mot de potensielle eller oppfattede kostnadene ved å unnlate å identifisere et symptomatisk tilfelle, kan det være høyrisikoscenarier (for eksempel en helsepersonell som tok seg av EN COVID-19-pasient mens han ikke brukte personlig verneutstyr) der det kan være fornuftig å forlenge perioden med aktiv overvåking.

denne analysen har flere viktige begrensninger. Våre data inkluderer tidlige kasusrapporter, med tilhørende usikkerhet i eksponeringsintervaller og symptomdebut. Vi har brukt konservative grenser for mulig eksponering og symptomdebut der eksakte tider ikke var kjent, men det kan være ytterligere unøyaktigheter i disse dataene som vi ikke har vurdert. Vi har utelukkende vurdert rapporterte, bekreftede TILFELLER AV COVID-19, som kan overrepresentere sykehuspersoner og andre med alvorlige symptomer, selv om vi merker oss at andelen milde tilfeller som oppdages, har økt etter hvert som overvåkings-og overvåkningssystemene er styrket. Inkubasjonsperioden for disse alvorlige tilfellene kan avvike fra for mindre alvorlige eller subkliniske infeksjoner og er vanligvis ikke et aktuelt tiltak for de med asymptomatiske infeksjoner.vår modell antar en konstant risiko FOR sars-CoV-2-infeksjon i Wuhan fra 1. desember 2019 til 30.januar 2020, basert på datoen for symptomstart av det første kjente tilfellet og den siste kjente mulige eksponeringen innen Wuhan i vårt datasett. Dette er en forenkling av infeksjonsrisiko, gitt at utbruddet har skiftet fra et sannsynlig vanlig kildeutbrudd knyttet til et sjømatmarked til menneske-til-menneske-overføring. Fylogenetisk analyse av 38 SARS-CoV-2-genomer tyder dessuten på at viruset kan ha sirkulert før desember 2019 (19). For å teste sensitiviteten av våre estimater til denne antagelsen, utførte vi en analyse der tilfeller med ukjente nedre grenser for eksponering ble satt til 1. desember 2018, et helt år tidligere enn i vår primære analyse. Endring av denne antagelsen hadde liten effekt på estimatene for median (0,2 dager lenger enn for det totale estimatet) og 97,5 th quantile (0,1 dager lenger) av inkubasjonsperioden. I datasett som vårt, der vi har tilstrekkelige observasjoner med veldefinerte minimums – og maksimumsinnhentingsperioder for mange tilfeller, har utvidelse av universell nedre grense liten betydning for de samlede estimatene.

dette arbeidet gir ytterligere bevis for EN median inkubasjonsperiode FOR COVID – 19 på omtrent 5 dager, tilsvarende SARS. Forutsatt at infeksjon oppstår ved oppstart av overvåking, foreslår våre estimater at 101 av 10 000 tilfeller vil utvikle symptomer etter 14 dager med aktiv overvåking eller karantene. Hvorvidt denne satsen er akseptabel, avhenger av den forventede infeksjonsrisikoen i befolkningen som overvåkes og vurderes vurdering av kostnadene ved manglende saker (14). Kombinere disse dommene med estimatene som presenteres her, kan hjelpe offentlige helsemyndigheter til å sette rasjonelle og bevisbaserte COVID – 19-kontrollpolitikker.