Genetikk og Diagnose Av Lysosomale Lagringssykdommer

Alle Lsd-er unntatt To, Fabrys sykdom OG Mps TYPE II (Hunter sykdom), er arvet som autosomale recessive egenskaper. Fabry og Hunter sykdommer er arvet Som X-bundet recessive egenskaper. De fleste mutasjoner som forårsaker individuelle Lsd-er, resulterer i enkle aminosyreforandringer i enzymets polypeptidkjede, noe som resulterer i fraværende eller defekt funksjon. Genene som koder for de fleste lysosomale proteiner har blitt klonet, og det er ingen åpenbar clustering av disse genene i genomet. I noen tilfeller har ikke-funksjonelle pseudogener også blitt beskrevet, som kan eller ikke kan transkriberes eller oversettes til et ikke-funksjonelt protein. Selv om det ikke er noen klynger av lysosomale gener, viser de fleste koordinert transkripsjonell oppførsel og reguleres av TFEB.4,17 I LSDs tfeb blir ofte translokert fra cytoplasma til kjernen for å «slå på» uttrykk for andre lysosomale proteiner og forbedre lysosomal biogenese. Dette er en mekanisme hvor celler prøver å kompensere for lysosomal dysfunksjon. Men fordi de nylig dannede lysosomer i disse sykdommene vil beholde den samme primære metabolske defekten, kan dette føre til forsterkning av sykdomspatologien.

de muterte proteinene HOS LSD-pasienter kan være stabile og leveres til lysosomer (om enn med redusert katalytisk funksjon), eller kan være ustabile med bare delvis eller fraværende levering til lysosomer. Effektene av de enkelte mutasjonene kan også være celle-og vevspesifikke, avhengig av enzymets normale uttrykksmønster. Generelt utvikler heterozygote «bærere» av enkeltmutasjoner i et lysosomalt gen ikke kliniske symptomer på lidelsen, unntatt I X-koblede lidelser. For Eksempel, I Fabrys sykdom Kan X-inaktiveringsmønstre føre til klynger av celler uten enzymaktivitet, og kvinnelige individer som bærer en α-galaktosidase, kan en mutasjon utvikle sykdomsrelatert patologi.18 i tillegg er et lysosomalt gen, SMPD1 som koder for syre sfingomyelinase (ASM), kjent for å være «paternalt påtrykt» (dvs., fortrinnsvis uttrykt fra mors kromosom), noe som tyder på at TYPE a og B OD-individer som arver «alvorlige» SMPD1-mutasjoner på mors kromosom, kan bli mer alvorlig påvirket enn de som arver de samme mutasjonene fra faderkromosomet.19 Dette antyder også at noen type a og B od-bærerpersoner med maternelle avledede mutasjoner kan vise kliniske eller laboratoriemanifestasjoner av lidelsen, og det er minst en rapport som dokumenterer svært lave serum-lipoproteinnivåer med høy tetthet hos slike bærerpersoner.20

Diagnostiske analyser for pasienter som mistenkes For Å ha Lsd, baserer seg generelt på måling av spesifikke enzymatiske aktiviteter i isolerte leukocytter, dyrkede fibroblaster eller transformerte lymfoblaster. For noen lidelser, carrier identifikasjon og fosterdiagnostikk er tilgjengelig også. Men fordi deteksjon av de enkelte enzymaktivitetene ofte er komplisert (f. eks., vaskemidler og andre spesifikke analyseforhold), anbefales det at den enzymatiske bekreftelsen av mistenkte tilfeller utføres i spesialiserte laboratorier med erfaring i disse metodene. I tillegg, fordi i De fleste lsds leukocytter og hudfibroblaster ikke er klinisk relevante celletyper, er disse analysemetodene i beste fall indirekte tiltak av det defekte lysosomale proteinets funksjon på de patologiske stedene. Av denne grunn er det generelt ikke pålitelig å forutsi det kliniske utfallet fra disse in vitro-målingene.21 for eksempel har celler fra pasienter med infantil, nevrologisk form AV ASM-mangelfull OD (Type A) og senere oppstart, ikke-neurologisk form (Type B) ofte lignende gjenværende enzymatiske aktiviteter, selv om deres kliniske kurs er markant forskjellig. Dette gjenspeiler sannsynligvis funksjonen til de enkelte mutante asm-polypeptidene i hjernen. Mange andre eksempler finnes også for Andre LSDs, og utgjør en unik utfordring for å forutsi fenotypiske utfall hos nydiagnostiserte pasienter.

som allerede nevnt har mange genetiske abnormiteter blitt identifisert for de fleste av de enkelte Lsd-Ene. For de fleste sykdommer har flere mutasjoner blitt funnet, og de fleste av disse er unike (dvs.private) til individuelle familier. For noen Lsd-Er er det imidlertid spesifikke populasjoner som kan ha tilbakevendende mutasjoner forårsaket av grunnleggereffekter og / eller blodslam, noe som letter bruken AV DNA-baserte screeningsmetoder for påvisning AV LSD. Dette har blitt mest effektivt oversatt til klinisk bruk i Ashkenazi Jødiske befolkningen, der relativt lite antall (s) av mutasjoner står for flere LSDs.22 Dette har ført til etableringen AV et dna-basert «Jødisk Genetisk Sykdom»-screeningspanel og befolkningsbasert identifikasjon av bærerpersoner for samme lidelse. Slike personer er henvist for genetisk rådgivning for å bistå med familieplanlegging og graviditet utfall valg. Gjennomføringen av slik screening har ført til en dramatisk reduksjon i forekomsten av enkelte sykdommer i denne populasjonen (f.eks. infantil Tay–Sachs sykdom), og vil trolig føre til forebygging av andre lidelser også. Den raske utviklingen av kostnadseffektive sekvenseringsmetoder med høy gjennomstrømning vil også trolig åpne andre populasjoner og lidelser for DISSE DNA-baserte screeningsmetodene.23 det Er imidlertid viktig å merke seg at de funksjonelle konsekvensene av DE FLESTE dna-abnormiteter på proteinfunksjonen ikke er bekreftet, OG DERFOR BØR IKKE DNA-baserte metoder alene brukes til å forutsi kliniske utfall hos pasienter med mindre de biokjemiske konsekvensene av disse avvikene er fullt fastslått. Generelt bør bekreftelse av et MISTENKT LSD-tilfelle oppnås ved både enzymatiske og DNA-baserte studier, og i sjeldne tilfeller er disse laboratorietester nyttige for å forutsi kliniske utfall.