Baklofen, tizanidin Og botulinumtoksin A, midler som brukes til å behandle forstyrrelser i muskeltonus, har blitt studert som potensielle forebyggende behandlinger for migrene, spenningshodepine og andre relaterte lidelser. Det mest omfattende arbeidet er fullført med botulinumtoksin A. Imidlertid er det fortsatt en mangel på godt kontrollerte, kliniske studier med dette stoffet, og generelt har det vært motstridende og ofte tvetydige resultater: studier av bruk i migrene hodepine har antydet effekt, mens de av spenningstype hodepine ikke har vist signifikant bevis på effekt. Det var få signifikante bivirkninger forbundet med bruk av botulinumtoksin A i disse studiene. Mekanismen som botulinumtoksin a kan virke for å forhindre hodepine er ikke klart. Selv om endringer i muskeltonen kan spille en rolle i effekten av stoffet, kan sentrale mekanismer som effekter på nevropeptider involvert i patogenesen av migrene også være relevante. Ytterligere klinisk studie arbeid pågår for å bestemme optimale administrasjonsplaner og valg av injeksjonssteder med botulinumtoksin A for spesifikke hodepineforstyrrelser. Det har vært begrenset studie av bruk av baklofen, et middel som virker sentralt via GABA(A) reseptorer, i migrene og klyngehodepine, med bare to åpne studier utført hittil. Begge disse studiene støtter bruk av baclofen i forebyggende behandling av hodepine.Tizanidin, som kan ha både en perifer og en sentral mekanisme i locus ceruleus i migrene hodepine, har blitt studert i flere kliniske studier. Selv om den primære virkningsmekanismen til dette midlet er, som klonidin, som en alfa-adrenoceptoragonist, har den liten antihypertensiv effekt. Åpne studier av tizanidin har vist at det er nyttig i kronisk hodepine. En godt kontrollert studie, utført som en oppfølging av en åpen studie i forebyggende behandling av kronisk daglig hodepine, rapporterte at tizanidin hadde en statistisk signifikant fordel over placebo. Også av interesse er bruken i forbindelse med et langtidsvirkende NSAID for å hjelpe til med behandling av rebound hodepine som følger med seponering av overbrukte akutte migrenebehandlinger. Som konklusjon, men begrenset, tyder studiene på effekten av botulinumtoksin A, baclofen og tizanidin i primære hodepineforstyrrelser.