Demografi og familiehistorie

Totalt 130 pasienter med Leigh syndrom ble inkludert i studien, blant dem 11 søskenpar. Det var en liten mannlig overvekt (78 menn; 52 kvinner). Flertallet av pasientene var Europeiske (73,1%), etterfulgt Av Nordafrikanere (9,2%), Tyrkere (3,8%), Kurdere (2,3%) og andre etniske grupper (11,6%).

foreldreskjønnhet var tilstede hos 31 pasienter fra 24 familier. Disse var Europeiske (n = 7), Nordafrikansk (n = 7), tyrkisk (n = 4), Kurdisk (n = 2), Pakistansk (n = 2), Libanesisk (n = 1) og Irakisk (n = 1). Tilstedeværelsen av mitokondrielle lidelser som ikke oppfylte kriteriene For Leigh syndrom ble rapportert hos søsken til tre av våre pasienter med Leigh syndrom. To av dem, en med neonatal encefalopati og en annen med infantil kardiomyopati døde tidlig og obduksjon ble ikke utført. Den tredje refererer til et søsken med kliniske egenskaper og kurs som ligner broren Med Leigh syndrom, men uten de neuroimaging funnene beskrevet i vårt inklusjonskriterium (ii).Unormale nevrologiske funn ble rapportert hos tre mødre til barn Med Leigh syndrom, som hadde de samme mutasjonene som barna sine-to med PDHc-mangel og en med en patogen mutasjon I MT-ATP6. En av disse mødrene led av polyneuropati og ataksi, en mor hadde forsettlig tremor, hyperrefleksi av nedre ekstremiteter, pes cavus og vanskeligheter med å gå på hæler, og den tredje moren hadde både forsettlig og hvilende tremor.

Perinatal historie

19 pasienter (14,6%) ble født for tidlig. De fleste graviditeter var begivenhetsløse (77,7%); de vanligste årsakene til komplisert graviditet var preeklampsi og oligohydramnios. 13 pasienter (10,0%) ble født små for gestasjonsalder, mens to pasienter presenterte intrauterin vekstrestriksjon. Mikrocefali var tydelig ved fødselen hos seks pasienter (4,6%). Median Apgar score ved 1, 5 og 10 minutter var 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Ni pasienter (6,9%) hadde respirasjonsvansker ved fødselen, hvorav åtte hadde behov for følgende tiltak: intubasjon/ventilasjon (n = 4), oksygen med maske (n = 2) og nasal CPAP (n = 2). 30 pasienter (23,1%) ble rapportert å ha hatt patologiske tegn ved fødselen, som bortsett fra respirasjonsvansker, var hypotoni/floppiness (n = 7); hjertekomplikasjoner (n = 5); laktacidose (n = 4); matings – /sugevansker (n = 3); dysmaturitet (n = 2); hypoglykemi (n = 2); hyperbilirubinemi (n = 2); hyperammonemi (n = 2); epileptiske anfall (n = 1); hypertoni (n = 1); kontrakturer (n = 1), dysmorfe egenskaper (n = 1) og økt plasmalaktat med hyponatremi (n = 1).

sykdomsutbrudd og alder ved diagnostisk testing

median alder av sykdomsutbrudd var 7 måneder, med 80,8% ved 2 års alder (Figur 1). Det ble ikke observert noen forskjell mellom kjønn med hensyn til alder ved oppstart (p = 0,775). Perinatal sykdomsutbrudd ble rapportert hos 17 pasienter (13.1%), mens tre pasienter ble rapportert å ha intrauterin debut. En av disse pasientene hadde kardiomegali og forstørrede ventrikler og germinolytiske cyster på prenatal ultralyd, samt hypotoni og laktacidose ved fødselen; genetisk etiologi hos denne pasienten er fortsatt ukjent. Den andre pasienten med rapportert intrauterin debut presentert med kontrakturer ved fødselen, hadde En Apgar score på 2-5-8 og respiratoriske komplikasjoner nødvendiggjør intubasjon. Denne pasienten ble funnet Å ha SUCLA2 mutasjoner. Den tredje pasienten hadde MT-ND3-assosiert Leigh syndrom og en ukjent perinatal historie.

Median alder av sykdomsutbrudd.

pasientene med siste debut-alder-over 90. persentil av aldersfordelingen for alle inkluderte pasienter – var 13 pasienter med debut-alder over 4,9 år. Deres kliniske presentasjoner og sykdomskurs er oppsummert I Tabell 1.

pasientene gjennomgikk diagnostisk testing for mistenkt mitokondriell sykdom ved en median alder på 2,3 år (interkvartilt område q25-q75: 0,8-6,3 år). Median forløpt tid fra sykdomsutbrudd til diagnostisk testing var 0,9 år (interkvartilt område Q25-Q75: 0,2-3,1 år).

Kliniske trekk ved begynnende

Leigh syndrom presenterte innledningsvis unormale motoriske funn hos de aller fleste pasientene (82,8%). Andre vanlige trekk var unormale okulære funn (25,0%), vanskeligheter med mating/suging (14,1%), epileptiske anfall (13,3%) og manglende bedring (10,2%). De kliniske trekk ved debut i forhold til alder ved debut er avbildet I Figur 2.

Oversikt over kliniske trekk ved oppstart.

Kliniske trekk gjennom hele sykdomsforløpet

en oversikt over pasientens kliniske trekk er vist I Tabell 2. De vanligste kliniske trekkene var unormale motoriske funn (99,2%), etterfulgt av unormale okulære funn (60,8%) (Tabell 2). Mer enn halvparten av pasientene hadde minst tre berørte organsystemer i løpet av sykdommen. De tre mest involverte systemene var motor -, syns-og gastrointestinalsystemet (Tabell 2).

Unormale motorfunn

Hypotoni var det vanligste motorfunnet (74,6%), etterfulgt av unormale senereflekser (47,7%) og dystoni (44,6%) (tabell 3). De vanligste motoriske trekkene var hypotoni sett hos 59,2%, unormale senereflekser (14,6%) og ataksi (12,3%) (Tilleggsfil 2: Tabell S2). Forholdet mellom motoriske funn ved utbruddet og alder ved utbruddet Av Leigh syndrom er vist I Figur 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

Unormale okulære funn

Unormale okulære funn var til stede hos 79 pasienter (60,8%), den mest utbredte var nystagmus (23,8%), etterfulgt av strabismus (19,2%), synshemming (16,2%), optisk atrofi (14,6%) ptose (13,1%) og oftalmoplegi (12,3%).

Epileptiske anfall

Epileptiske anfall ble rapportert hos 51 pasienter (39,2%) og ble klassifisert I HENHOLD TIL ILAE som følger: generaliserte anfall (22,3%), fokale anfall (14,6%) og epileptiske spasmer (6,1%). I undergruppen av pasienter med generaliserte anfall ble myoklone anfall rapportert hos åtte pasienter og fravær av epilepsi hos tre pasienter. Resistens mot antiepileptisk behandling ble rapportert hos 16 pasienter.

respiratorisk dysfunksjon

respiratorisk dysfunksjon var til stede hos 37,7% med hyperventilering og / eller unormalt pustemønster som den mest utbredte typen (20,0%), etterfulgt av apnø (16,1%), obstruktiv eller restriktiv luftveissykdom (13,8%) og sentral hypoventilering (10,0%).

hjertedysfunksjon

hjertedysfunksjon var tilstede hos 23 pasienter (17.7%), der mer enn halvparten har hypertrofisk kardiomyopati (9,2%). Arytmier / ledningsdefekter ble rapportert hos fem pasienter, og dilatert kardiomyopati ble rapportert hos to pasienter.

andre kliniske trekk

59 pasienter med spisevansker (45,4%) som er tilstrekkelig til å nødvendiggjøre sondeernæring (20,0%) og/eller gastrostomi (33,0%). Mental retardasjon ble funnet hos 48 pasienter (36,9%). Alvorlighetsgraden av mental retardasjon ble klassifisert som mild hos 11 pasienter, moderat hos 17, alvorlig hos 15, dyp hos tre og uspesifisert hos to pasienter. Hørselshemmede ble identifisert hos 25 pasienter og var sensorineural hos 22, ledende hos to og blandet hos en pasient. Leverdysfunksjon var tilstede hos 16 pasienter (12,3%), med forhøyede levertransaminaser hos 12; strukturelle abnormiteter definert ved ultralyd eller biopsi, inkludert leversteatose og / eller fibrose hos fire; alvorlig leversvikt hos to og hepatomegali hos to pasienter. Mikrocefali var tilstede hos 15 pasienter (11,5%).

andre rapporterte funn i synkende frekvensrekkefølge var: gastrointestinal dysfunksjon-inkludert forstoppelse, diare, dysfagi, oppkast, gastritt, megakolon, intestinal lammelse (11,5%); dysartri (11,5%); hyperhidrose/overdreven svette (9,2%); motorforsinkelse (9,2%); perifer nevropati (6,9%); skoliose (6,9%); taleforsinkelse (6,1%); nyresvikt (5,4%); søvnforstyrrelser (2,3%); hypotermi/hypertermi (2,3%); psykotiske lidelser (1,5%) og hematologisk dysfunksjon hos to pasienter, hvorav den ene hadde mindre b – talassemi og den andre utviklet anemi og trombocytopeni senere i sykdomsforløpet.

Biokjemiske, histologiske og genetiske funn

de viktigste biokjemiske, histologiske og genetiske funnene er oppsummert i Tabell 4. 25% av pasientene med tilgjengelige laktatverdier hadde maksimalt laktat i blod og/eller cerebrospinalvæske (CSF) under eller lik 2,4 mmol / l, som ble ansett som normalt. Av de pasientene med normale laktatnivåer gjennom hele sykdomsforløpet hadde 10 pasienter genetisk verifisert sykdom(Tabell 4). Forhøyet laktat I CSF (>2.4 mmol / l) var assosiert med Tidlig Debut Av Leigh syndrom før 6 måneders alder (p = 0,013), tilstedeværelse av hypotoni (p = 0,002), akutte eksaserbasjoner og/eller tilbakefall (p = 0,014), hjernestammellesjoner på neuroimaging (p = 0,002) og fravær av dystoni (p = 0,011). Ingen korrelasjoner ble funnet mellom laktatnivåer i CSF og tidligere anfall, unormale kliniske funn annet enn hypotoni, spesifikke neuroimaging-funn eller overlevelsesresultatet.

Unormal aktivitet i respirasjonskjeden ble funnet hos 70% av de undersøkte pasientene, og Den mest utbredte var kompleks i-mangel. Hos 24 av 57 pasienter med unormale histologiske funn i muskelen ble minst ett av følgende funnet: cytokrom c-oksidase mangel, succinat dehydrogenase mangel, ragged røde fibre og tegn på unormal mitokondriell proliferasjon. Genetisk etiologi ble bekreftet hos 77 pasienter (59,2%) hvor nukleære DNA-mutasjoner var mye mer vanlige enn mitokondrielle DNA-mutasjoner (henholdsvis 37,7% og 21,5%) (Tabell 4).

Akutte eksaserbasjoner

studiepopulasjonen ble fulgt opp i en median tid på 9,6 år fra sykdomsutbruddet. Totalt opplevde 56,9% av pasientene minst en akutt forverring som krevde sykehusinnleggelse i løpet av sykdomsforløpet, 43.8 prosent i fjor. Av disse hadde en fjerdedel minst tre eksaserbasjoner i løpet av året før. Intensiv omsorg var nødvendig hos 39,2% av pasientene på sykehus. Hovedårsaken til akutt forverring var infeksjon (60,8%); andre årsaker inkluderte respiratoriske komplikasjoner (13,5%), slaglignende episoder (4,0%) og dårlig ernæring eller dehydrering (4,0%).

Overlevelsesstatus

53 pasienter var i live ved dataanalysetidspunktet (40,8%), 51 var døde (39,2%) og 26 (20,0%) gikk tapt for oppfølging. Median alder ved død var 2,4 år (variasjonsbredde: 1 måned – 21 år). Median tid fra sykdomsutbrudd til død var 1,8 år. Hovedårsakene til død var respiratoriske komplikasjoner (51,0%), progresjon Av Leigh syndrom (17,6%) eller infeksjon (17,6%). Overlevelsesanalysen for studiepopulasjonen er vist I Figur 4.

kaplan-Meier overlevelseskurve.

Faktorer assosiert med akutte eksaserbasjoner og/eller tilbakefall

følgende faktorer ble analysert ved hjelp av en univariat analyse: kjønn, alder ved debut under versus over 6 måneder, patologiske tegn ved fødsel, kompleks iv-mangel, genetisk verifisert sykdom, mitokondrielle DNA-mutasjoner, nukleære mutasjoner, tilstedeværelse av spesifikke genetiske defekter (dvs. SUKLA2; slc19a3; surf1; mt-atp6; mitokondriell NADH dehydrogenase underenheter 1 til 6), muskelpatologi, hjernestammedysfunksjon ved bildediagnostikk, basalgangliadysfunksjon alene ved bildediagnostikk og tilstedeværelse av noen av følgende kliniske trekk – dystoni, ataksi, epileptiske anfall, hjertedysfunksjon, manglende evne til å trives, leverdysfunksjon. Av disse viste tilstedeværelsen av patologiske tegn ved fødselen og en historie med epileptiske anfall en signifikant sammenheng med høyere forekomst av akutte eksacerbasjoner og / eller tilbakefall. Tilstedeværelsen av basalgangliadysfunksjon alene ved neuroimaging var signifikant assosiert med lavere forekomst av akutte eksaserbasjoner og / eller tilbakefall.

vi testet disse faktorene ved hjelp av flere logistiske regresjonsanalyser. Dette bekreftet at tilstedeværelsen av patologiske tegn ved fødselen og en historie med epileptiske anfall er de to faktorene som er signifikant forbundet med høyere forekomst av akutte eksacerbasjoner og/eller tilbakefall (henholdsvis p = 0,0081 og p = 0,0005).

faktorer knyttet til overlevelse

de samme faktorene ble analysert for deres tilknytning til pasientoverlevelse, sammen med forekomst av akutte eksaserbasjoner / tilbakefall og behov for intensivbehandling. Den univariate analysen viste at følgende var assosiert med dårligere overlevelse: alder av debut under eller lik 6 måneder, historie med epileptiske anfall, manglende evne til å trives, sykehusinnleggelse i intensivavdeling, genetisk verifisert sykdom, SLC19A3 mutasjoner, mt.8993 t > G-mutasjon, SURF1-mutasjoner og hjernestammelesjoner på neuroimaging. Den multivariate analysen bekreftet at alder av debut før 6 måneder, manglende trivsel, hjernestammelesjoner på neuroimaging og krav til intensiv omsorg er prediktorer for dårligere overlevelse (Figur 5, 6, 7 og 8, Tilleggsfil 3: Figur S1).

kaplan-Meier overlevelseskurve for sykdomsutbrudd før versus etter 6 måneders alder.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.