Effekter Av Atorvastatin På Hvile Og Topp Trening Blodtrykk Blant Normotensive Menn og Kvinner
Abstract
Statiner Er de mest foreskrevne og effektive medisiner for å redusere low density lipoprotein kolesterol. Statiner kan også senke hvilende blodtrykk( BP); resultatene er imidlertid inkonsekvente. Vi søkte å avgjøre om maksimal dose av atorvastatin reduserer HVILENDE BP og topp systolisk BP (SBP) oppnådd på en gradert treningsstresstest (GEST) blant en stor prøve av 419 friske menn (48%) og kvinner (52%). Forsøkspersoner (419 år) ble dobbeltblindet og randomisert til 80 mgd−1 av atorvastatin () eller placebo () i 6 måneder. Blant den totale prøven var det ingen forskjeller i hvilende BP (SBP, ; diastolisk BP , ; gjennomsnittlig arterielt trykk (); eller topp SBP på EN GEST ()) over 6 mo, uavhengig av behandlingsgruppe. Men blant kvinner på atorvastatin, hvilende SBP / DBP ( mmHg, mmHg, ) og topp SBP på EN GEST (mmHg, ) var lavere versus menn. Atorvastatin senket hvile BP 3-4 mmHg og topp SBP på EN GEST ~7 mmHg mer blant kvinner enn menn over 6 mo behandling. De inkonsekvente funnene angående de antihypertensive effektene av statiner kan delvis forklares ved å ikke ta hensyn til kjønnseffekter.
1. Innledning
Statiner Er den mest foreskrevne og effektive medisinen for å redusere low density lipoprotein (LDL) kolesterol og dermed senke kardiovaskulær sykdom (CVD) risiko . Interessant, statiner kan produsere andre nonlipid, pleiotropic helsemessige fordeler som kan i tillegg lavere CVD risiko . For eksempel kan de redusere hvilende blodtrykk (BP), noe som kan ha en betydelig folkehelsepåvirkning fordi hypertensjon påvirker en av tre AMERIKANSKE voksne og en milliard mennesker over hele verden, og er en viktig risikofaktor for hjertesykdom, hjerneslag, kongestiv hjertesvikt og nyresykdom . Faktisk har en nylig gjennomgang vist at statiner senker systolisk blodtrykk (SBP) opptil 8,0 mmHg hos pasienter med dyslipidemi og normal BP; 6,0 mmHg hos pasienter uten dyslipidemi og med hypertensjon; og 13,7 mmHg hos pasienter med dyslipidemi og hypertensjon . Andre rapporter har imidlertid ikke rapportert noen effekt av statiner på HVILENDE BP, og resultatene er derfor inkonsekvente med hensyn til påvirkning av statinbehandling på hvilende BP .disse inkonsekvensene kan skyldes en svært liten effekt av statiner på hvilende BP, slik at fordelene med statiner på BP bare kan være tydelige under forhold DER BP forsterkes, for eksempel trening. Selv om en hypertensiv respons på trening er prediktiv for å utvikle fremtidig hypertensjon og øker CVD-risiko, har effekten av statiner på topp SBP-responsen på en GRADERT treningstest (GEST) aldri blitt undersøkt .formålet med den nåværende analysen var derfor å undersøke innflytelsen av 80 mg atorvastatin på hvilende BP og topp SBP-respons på EN GEST før og etter 6 mo blant friske menn og kvinner i alderen 20 til 76 år.
2. Metoder
denne studien er en del av en større klinisk studie, «Effekten Av Statiner på Skjelettmuskelfunksjon og Ytelse», hvorav metodene tidligere er publisert i detalj (STOMP; NIH R01HL081893-01A2). STOMP var den første randomiserte, dobbeltblindede studien designet for å undersøke forekomsten av statininduserte muskelklager, definert som myalgi, og effekten av statiner på skjelettmuskelstyrke og utholdenhet og kardiorespiratorisk kondisjon blant friske voksne over hele levetiden .STOMP undersøkte effekten av 80 mg atorvastatin sammenlignet med placebo for 6 måneder hos friske voksne fra 20 til 76 år. STOMP fag ble rekruttert av avisannonse, lokale flygeblad, plakater, og klasserom kunngjøringer på hver av de tre teststeder. Før de deltok i studien, ble enkeltpersoner screenet via telefon og signert et skriftlig informert samtykke godkjent av De Institusjonelle Gjennomgangsstyrene i de deltakende institusjonene. Sunn menn og kvinner ble inkludert hvis de ikke tidligere var på statin, hadde normal skjoldbruskfunksjon, og hadde ingen HISTORIE MED CVD, diabetes eller kreft innen forrige 5 år. Low density lipoprotein (LDL) kolesterol var ikke et inklusjons – / eksklusjonskriterium i hovedstudien, da mange pasienter med CVD eller andre kardiovaskulære risikofaktorer for tiden får statinbehandling uavhengig av BASELINE LDL-verdier.
Høyde, vekt, midjeomkrets og fastende blod trukket for å vurdere blodlipider-lipoproteiner ble oppnådd. Høyde og vekt ble målt og deretter brukt til å beregne body mass index (BMI) (kg/m2). HVILENDE BP og hjertefrekvens ble målt etter en sittende hvileperiode på 5 min av utdannet forskningspersonell. Forsøkspersonene fullførte DERETTER EN GEST ved hjelp Av den modifiserte Balke-protokollen for å bestemme topp oksygenforbruk (). Deltakerne ble deretter dobbeltblindet og randomisert til å motta 80 mg atorvastatin () eller placebo () og instruert til å ta to kapsler om natten daglig i løpet av neste 6 mo. Forskningspersonell ringte fag hver annen uke og spurte om endringer i medisinbruk, medisinering etterlevelse av studielegemidlet og eventuelle symptomer på myalgi. Samsvar med studielegemidlet ble beregnet ved 3 og 6 mo via pillekapselantall. Alle studieprosedyrer (dvs. hvilende BP, fastende blodtrekk og GEST) ble gjentatt etter 6 mo med narkotikabehandling. Analysen av denne substudien inkluderte ikke personer som rapporterte myalgi i hovedstudien, da de ville ha posttestet tidligere enn 6 måneder.
2.1. Blodlipider
Blodprøver ble oppnådd og lipider målt som tidligere beskrevet . Kort ble det tatt prøver før og etter 6 mo av legemiddelbehandling fra antecubitalvenen for analyse av lipid-lipoproteinprofilen (dvs.totalt kolesterol, LDL-kolesterol, hdl-kolesterol med høy tetthet (HDL) og triglyserider). LDL-kolesterol ble beregnet ved Hjelp Av Friedewald-ligningen .
2.2. Hvilende Blodtrykk og Hjertefrekvens
HVILENDE BP ble målt etter en 5 min sittende hvile før maksimal GEST. Fagene ble sittende med begge føttene flatt på gulvet, ben uncrossed, og ryggen støttes. En utdannet forskningsassistent målt SBP og diastolisk BP (DBP) ved auskultasjon i høyre arm støttet på hjertenivå i henhold til standardprosedyrer for BP-vurdering . En pulsmåler (Polar Vantage NV HR-Monitor, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, USA) målt hvilepuls. Gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) ble beregnet som .
2.3. Peak Kardiopulmonal Gradert Treningstest
ble bestemt på tredemølle med en modifisert Balke-protokoll . Fagene satt i 5 min for å etablere gasslikevekt, da en pre-GEST hvilende BP ble målt via auskultasjon i høyre arm. Parvomedics True One 2400 Metabolic Cart (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) ble brukt til pust-for-pust-analyse av utløpt oksygen og karbondioksid for å bestemme .
Fagene begynte peak GEST ved å gå på en 2 mph på en 0% stigning i 2 min. Etter denne oppvarmingen økte forskningspersonalet tredemøllehastigheten til et tempo som motivet kunne opprettholde for å fullføre testen. Stigningen på tredemølle økte 1% hvert minutt til slutten av testen. Hjertefrekvens, BP og Borg skala vurdering av oppfattet anstrengelse ble registrert . Observanden fortsatte å trene til de nådde volatilitetstretthet, eller hvis forskningspersonell måtte stoppe testen av annen grunn, for eksempel saken hvis observanden følte at de ikke kunne fortsette.
2.4. Peak Systolisk Blodtrykk
peak SBP oppnådd PÅ GEST var den høyeste SBP registrert 1 min før slutten av treningen. Hvis topp SBP ikke kunne oppnås under trening, ble topp SBP oppnådd innen 30 sek etter treningsavbrudd. Hvis SBP ble målt på 1 min før og umiddelbart etter EN GEST, ble sistnevnte brukt som topp SBP. Bare 49 fag hadde treningstopp SBP-målinger oppnådd før og etter studien på grunn av overdreven bevegelse ved toppøvelse. Disse fagene tjener som underprøve for å undersøke påvirkning av statiner på topp SBP-responsen til EN GEST.
2.5. Statistisk Analyse
Forskjeller i baseline karakteristika mellom placebo-og atorvastatin-grupper ble vurdert med en 1-veis variansanalyse (ANOVA) med signifikanssett . Data rapporteres som gjennomsnittlig ± standardfeil av gjennomsnittet (SEM). Uavhengige prøver-tester ble brukt til å sammenligne baseline karakteristika mellom menn og kvinner med atorvastatin-og placebogruppene. Bivariate korrelasjoner ble kjørt for å teste for signifikante sammenhenger mellom endringer I LDL-kolesterol og endringer i hvile og topp SBP. Gjentatte målinger analyse av kovarians (ANCOVA) testet mellom-gruppe forskjeller i endring av hvile BP og peak SBP på EN GEST på 6 mo fra baseline med kjønn, menopausal status, OG BP medisinering bruk som faste faktorer og alder, BMI, og som kovariater. Drug sex interaksjoner ble analysert VED HJELP ANCOVA Med Bonferroni korreksjon. Alle statistiske analyser ble utført ved Hjelp Av Statistikkpakken FOR Samfunnsvitenskap (SPSS) 14.0 program For Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).
3. Resultater
den totale prøven for denne analysen () inkluderte friske menn () og kvinner () som var i gjennomsnitt middelaldrende og overvektige og hadde optimal HVILENDE BP, over optimal LDL-kolesterol, ønskelig totalt kolesterol og normale triglyseridnivåer (Tabell 1 og 2) . Kardiorespiratorisk kondisjon varierte fra fattige (kvinner) til rettferdige (menn) sammenlignet med aldersmatchede normative verdier (Tabell 1). Menn hadde høyere BMI, triglyseridnivåer og lavere HDL-kolesterolnivå enn kvinner (alle) (Tabell 1). Hvile SBP (), DBP (), MAP () og topp SBP på EN GEST () var også høyere blant menn sammenlignet med kvinner (Tabell 2 og 3). Kvinner tildelt atorvastatin-gruppen hadde en høyere hvilende DBP () enn kvinner tildelt placebogruppen (Tabell 2). Blant den totale prøven ble 19 menn (53%) og kvinner (47%) foreskrevet antihypertensive medisiner.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| BMI, body mass index; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; HR, heart rate; VO2peak, peak oxygen consumption. , , and †; men versus women. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Adjusted for age, baseline BMI, baseline VO2peak, and sex. Pre, baseline; , after 6 months; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure. ; men versus women. ‡, atorvastatin versus placebo. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Justert for ALDER, baseline BMI, baseline VO2peak og kjønn. Pre, baseline;, etter 6 måneder; SBP, systolisk blodtrykk; GEST, gradert treningsstresstest. , †; menn mot kvinner. ‡, atorvastatin versus placebo. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.1. Hvilende Blodtrykk
i den totale prøven var endringen I hvilende SBP (), DBP () og MAP () ikke forskjellig fra baseline over 6 mo av behandlingen mellom gruppene (Tabell 2). Det var imidlertid signifikante interaksjoner mellom narkotika for å hvile SBP () og DBP (). Kvinner på atorvastatin reduserte hvilende SBP () og DBP () fra baseline over 6 måneder med legemiddelbehandling (Tabell 2), mens ENDRINGEN I BP ikke var forskjellig blant menn på atorvastatin (). Imidlertid var disse kjønnsavhengige ATORVASTATIN BP-effektene ikke forskjellige fra placebo (SBP, ; DBP, ).
3.2. Topp Systolisk Blodtrykk
blant den totale prøven var maksimal SBP-respons på EN GEST ikke forskjellig over 6 mo med behandling, uavhengig av legemiddelgruppe () (Tabell 3). Det var imidlertid signifikante interaksjoner mellom narkotika (). Blant kvinner som fikk atorvastatin, reduserte maksimal SBP på EN GEST fra baseline over 6 mo mellom gruppene (), men var ikke forskjellig blant kvinner som fikk placebo () (Tabell 3).
3.3. Lipid-Lipoprotein Profil og Blodtrykk Korrelasjoner
Over 6 mo av medikamentell behandling, LDL kolesterol (− mgdL−1), total kolesterol (− mgdL−1), og triglyseridnivåer (-28,3 3,1 mgdL−1) redusert blant den totale prøven og atorvastatin gruppe (), men ikke placebogruppen (). Over 6 måneder med medikamentell behandling var det ingen signifikante korrelasjoner mellom endringene av noen komponent i lipid-lipoproteinprofilen og hvile eller endringen I SBP, DBP, MAP og topp SBP-respons på EN GEST blant den totale prøven eller av legemiddelgruppen (all). Over 6 mo av narkotikabehandling var det en svak, men signifikant korrelasjon mellom endringen I hvilende DBP og triglyseridnivåer (, ) blant atorvastatin-gruppen.
4. Diskusjon
formålet med denne studien var å avgjøre om maksimal dose av atorvastatin brukt til å behandle dyslipidemi reduserer HVILENDE BP og maksimal SBP oppnådd på EN GEST. Blant den totale prøven var det ingen signifikante forskjeller i hvilende BP, MAP eller topp SBP på EN GEST over 6 mo, uavhengig av behandlingsgruppe. Men atorvastatin senket hvile BP 3-4 mmHg og topp SBP på EN GEST ~7 mmHg mer blant kvinner enn menn over 6 mo av behandling. Disse resultatene tyder på at den pleiotrope effekten av statiner kan være kjønnsavhengig, og at tidligere uoverensstemmelser i litteraturen om statiner og BP delvis kan tilskrives disse kjønnsforskjellene.
mekanismene som statiner kan redusere BP med, er rapportert å involvere renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS), endotel nitrogenoksid (eNOS) og det sympatiske nervesystemet (SNS). For eksempel er hyperkolesterolemi forbundet med overuttrykk AV AT1-reseptoren, som forsterker BP . Statiner kan redusere BP ved å nedregulere AT1 – reseptoruttrykk mens de øker AT2-reseptoraktiviteten. På samme måte øker statiner biotilgjengeligheten av vasodilator nitrogenoksid, reduserer vasokonstriktor endotelin-1 (ET-1) uttrykk, og reduserer sympatisk nerveaktivitet, alle gunstige vaskulære endringer som kan tjene til å redusere BP etter statinbehandling.
de kjønnsspesifikke effektene av statiner på BP kan skyldes påvirkning av østrogen på veier nevnt ovenfor, for eksempel statins handlinger i RAAS . Østrogen er kjent for å nedregulere angiotensinkonverterende enzym og AT1-reseptoren, senke BP . Nedregulering AV at1-reseptoren kan også aktivere AT2-reseptoren, som ikke fremmer frigjøring og forbedrer endotelfunksjonen . Derfor virker det mulig at synergistiske handlinger av statiner og østrogen for å fremme vasodilasjon via deres motregulerende tiltak PÅ RAAS AT1 – og AT2-reseptorer kan forklare den lavere BP vi observerte både i ro og under toppøvelse blant kvinner på atorvastatin, men ikke menn. På samme måte påvirker østrogen også KONTROLL av BP gjennom det autonome nervesystemet ved å blunte den vaskulære responsen på SNS stimuli via adrenerg reseptorbufring . Premenopausale kvinner har mindre α-adrenerg reseptorkontroll av hvilende BP og større chenn9-adrenerg reseptormediert vasodilatasjon enn menn . Dette kan også forklare kjønnsavhengige effekter av både hvile og toppøvelsen BP-senkende effekter av atorvastatin, selv om vi advarer om at det lille antallet pasienter med en topp SBP på EN GEST () i den nåværende analysen garanterer forsiktig tolkning av disse dataene. Videre var menopausal status på tidspunktet for innmelding ikke en signifikant faktor i den foreliggende studien.
det er flere begrensninger for substudien. For det første består denne studien av en post hoc-analyse av den større STOMP-studien, og ble dermed ikke opprinnelig drevet til å undersøke hvilende BP eller topp SBP-respons på EN GEST som store utfall. Men med 200 pasienter på atorvastatin og en effekt på 0,80, ble vi drevet til å oppdage en forskjell på 0,3 mmHg i hvile eller topp SBP på EN GEST ved en alfa på 0,05, noe som tyder på at negative funn hos menn og den totale prøven ikke skyldtes type II statistisk feil. Vi reduserte også variabiliteten I BP-responsen ved å undersøke effekten av en enkelt, maksimal daglig dose atorvastatin (80 mg) for 6 måneder versus placebo med svært streng BP-vurdering utført i laboratorieinnstilling både i hvile og ved maksimal trening . Tidligere studier brukte statiner av ulike doser og typer og mindre strenge vurderinger AV BP, noe som også kan bidra til heterogenitet i den publiserte litteraturen om påvirkning av statiner PÅ BP. For det andre manglet vi viktige målinger av biomarkører som muligens kunne forklare våre funn (dvs., angiotensin II, aldosteron, NO, et-1 og østrogen); derfor er de foreslåtte mekanismene rent spekulative. Tredje, rubrikken brukes til å bestemme toppen SBP på EN GEST gitt 49 deltakere i den totale prøven, og dermed disse funnene er foreløpige og garanterer videre etterforskning. Til slutt, selv om vi ikke oppdaget kolesterolavhengige effekter av statiner på BP, er mangelen på korrelasjon ikke sterk nok til å utelukke denne potensielle mekanismen. DETTE skyldes sannsynligvis AT LDL-kolesterol ikke var et inklusjons – / eksklusjonskriterium i hovedstudien. Gitt at pasientene var friske og sannsynligvis ikke ville få statinbehandling, kan disse resultatene ikke være representative for denne populasjonen. Imidlertid får mange pasienter med CVD eller andre CVD risikofaktorer for tiden statinbehandling uavhengig av BP og LDL nivåer.Statiner Er den mest foreskrevne medisinen i verden, mens hypertensjon påvirker en milliard mennesker over hele verden . Gitt at hyperlipidemi og hypertensjon ofte sameksisterer, er effekten av statiner som en enkelt farmakologisk inngrep for å redusere både kolesterol og BP klinisk spennende. Bruk av statiner som monoterapi for å behandle sameksisterende forhold kan være til nytte for enkelte populasjoner ved å redusere pasientkostnader og potensielle bivirkninger, samt forbedre medikamentoverholdelse . Våre funn støtter den ikke-lipide, pleiotrope helsefordelen av statiner for å hvile BP og topp SBP-responsen på EN GEST, særlig blant kvinner. Imidlertid er det nødvendig med ytterligere undersøkelser med en randomisert kontrollert studie som er forsettlig utformet for å bestemme påvirkning av statiner på BP blant menn og kvinner med hypertensjon for å bekrefte de kjønnsavhengige effektene vi observerte.
Interessekonflikt
Dr. Paul Thompson er også konsulent For AstraZenica International, Merck & Company, Inc., Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer Og Genomas og er medlem av speaker ‘ s bureau for Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc. I tillegg har vi også Abbott Labs, AstraZenica International og GlaxoSmithKline. Dr. Beth Taylor mottok et honorarium Fra Amgen Pharmaceuticals for konsultasjonstjenester for statin safety monitoring board. Alle de andre forfatterne har ingen annen interessekonflikt.
Bekreftelser
forfatterne anerkjenner takknemlig forskningsstøtten fra Hartford Hospital, University Of Connecticut og University Of Massachusetts og den økonomiske støtten fra NIH (STOMP; NIH R01HL081893 – 01a2 (P. Thompson)). Priscilla Clarkson er død.
Leave a Reply