Patofysiologi av DIC

Abnormiteter i hemostatisk system hos pasienter med Dic resultat av summen av vektorer for hyperkoagulasjon og hyperfibrinolyse (Figur 1). Når vektoren for hyperfibrinolyse er bemerkelsesverdig og dominerende, er blødning det primære symptomet; denne typen kalles blødningstypen eller hyperfibrinolysis overvekt type DIC. Denne formen for DIC er ofte sett hos pasienter med leukemi, slik som akutt promyelocytisk leukemi (APL), obstetriske sykdommer, eller aortaaneurisme . På den annen side, når vektoren for hyperkoagulasjon er bemerkelsesverdig og dominerende, er organsvikt hovedsymptomet; denne typen DIC kalles organsvikt type, hyperkoagulasjon overvekt type eller hypofibrinolyse type DIC. Denne form FOR DIC observeres ofte hos pasienter med infeksjon, spesielt sepsis. En økning i nivået av plasminogenaktivatorinhibitor I (PAI-I) indusert av markant økte nivåer av cytokiner og lipopolysakkarid (lps) i blodet har blitt rapportert som årsak til hypofibrinolyse. Videre er nøytrofile ekstracellulære feller (Nett) , som frigjør DNA med histon, nøytrofil elastase Og katepsin G for å fange og drepe patogener, tilstede hos pasienter med sepsis. Histoner fremmer apoptose av vaskulære endotelceller og blodplateaggregasjon , mens nøytrofil elastase Og katepsin G dekomponerer vevsfaktorveihemmer (TFPI) for å fremme trombusdannelse . Videre sendes high mobility group box 1 (HMGB-1) fra skadede og døde celler for å forbedre den inflammatoriske reaksjonen.

Blødning, organsvikt, massiv blødning og ikke-symptomatiske TYPER DIC.

når begge vektorer for hyperkoagulasjon og hyperfibrinolyse er bemerkelsesverdige og sterke, oppstår stor blødning, etterfulgt av død, hvis en tilstrekkelig mengde blod ikke transfiseres; denne typen DIC kalles den massive blødningen eller forbrukstypen AV DIC. Denne formen for DIC er observert hos pasienter som viser større blødninger etter større kirurgi eller hos de med obstetriske sykdommer.

når begge vektorer er svake, er det nesten ingen kliniske symptomer, selv om abnormiteter i kliniske laboratorietester observeres; denne TYPEN DIC kalles den ikke-symptomatiske typen dic eller pre-dic . I en retrospektiv studie ble behandling av pre-DIC rapportert å være effektiv. Diagnosen og behandlingen av de fire typene DIC er forskjellig . Videre er diagnosen og behandlingen av DIC komplisert av det faktum at TYPER DIC kan skifte eller endres. Pasienter med dic forårsaket av sepsis (organsvikt type), hematologisk malignitet, eller obstetrikk (blødning type) kan med hell behandles FOR DIC, MENS DIC assosiert med solid kreft kan ikke svare på standard behandlinger . DA DIC assosiert med solid kreft er forskjellig fra de ovennevnte fire typer DIC, bør den analyseres separat.

Diagnose av DIC

Scoring system

Ulike underliggende kliniske tilstander kan ha en effekt på laboratorieparametere som vanligvis oppnås for å diagnostisere DIC, slik som globale koagulasjonstester, blodplatetall, protrombintid (PT), og fibrinogen, fibrinogen, og fibrin degraderingsprodukter (fdps). For å lette diagnoseprosessen for å oppdage DIC, anbefales bruk av et scoring system av hver av de fire forskjellige retningslinjene . Tre forskjellige diagnostiske kriterier som omfatter lignende globale koagulasjonstester, er etablert av ISTH/SSC , Det Japanske Departementet For Helse, Arbeid OG Velferd (JMHLW) og Den Japanske Sammenslutningen Av Akutt Medisin (JAAM) . Jmhlw-poengsummen er godt korrelert med alvorlighetsgraden AV DIC og kan brukes til å forutsi utfallet av sykdommen . ISTH overt dic score er nyttig og spesifikk for diagnostisering AV DIC på grunn av infeksiøs og ikke-infeksiøs etiologi . JAAM-poengsummen er følsom for å oppdage septisk DIC og er korrelert med ISTH-og JMHLW-poengene og sykdomsutfallet . En prospektiv studie i Japan rapporterte ingen signifikante forskjeller i oddsforholdet for å forutsi DIC-utfall blant disse tre diagnostiske kriteriene , noe som tyder på at identifisering av molekylære hemostatiske markører og endringer i globale koagulasjonstester er nødvendig i tillegg til anvendelse av scoringssystemer. Bruk av en kombinasjon av tester som gjentas over tid hos pasienter med mistanke OM DIC, kan i de fleste tilfeller brukes til å diagnostisere lidelsen med rimelig sikkerhet . En mal for et ikke-overt-DIC scoring system, inkludert globale koagulasjonstester, endringer i globale koagulasjonstester samt hemostatiske molekylære markører, har blitt foreslått .

blødningstypen AV DIC kan enkelt diagnostiseres ved HJELP AV ISTH overt-dic og JMHLW kriteriene, mens organsvikt type DIC er diagnostisert i henhold TIL JAAM diagnostiske kriterier . Den massive blødningstypen (forbrukstypen) AV DIC kan diagnostiseres ved hjelp av noen av de tre diagnostiske kriteriene ; det er imidlertid vanskelig å diagnostisere den ikke-symptomatiske typen DIC ved hjelp av disse kriteriene. Bruk av hemostatiske molekylære markører er nødvendig for å diagnostisere den ikke-symptomatiske typen DIC.

Laboratorietester

Globale koagulasjonstester gir viktig bevis for graden av koagulasjonsfaktoraktivering og forbruk. 50% av pasientene med DIC på et tidspunkt i løpet av deres kliniske kurs, observeres abnormiteter ofte hos pasienter med leversykdom eller vitamin K-mangel. En reduksjon i antall blodplater eller en klar nedadgående trend i påfølgende målinger er et følsomt tegn på DIC, selv om dette mønsteret også observeres hos pasienter med benmargssykdommer. Et redusert fibrinogennivå er en verdifull indikator for en diagnose AV DIC på grunn av leukemi eller obstetriske sykdommer; det er imidlertid ikke observert hos de fleste septiske dic-pasienter . Forhøyede fibrinrelaterte markører (FRMs), SOM FDP , D-dimer eller løselig fibrin (sf), reflekterer fibrindannelse. SF-analyser gir teoretiske fordeler ved påvisning AV DIC, som reflekterer effekten av trombin på fibrinogen, selv om halveringstiden er kort. Det er viktig å vurdere at mange forhold, som traumer, nylig operasjon, blødning eller venøs tromboembolisme (VTE), er forbundet med forhøyede FRMs. Reduksjoner i nivåene av naturlige antikoagulantia, som antitrombin (AT) og protein c, er vanlig hos pasienter med DIC. Selv om måling AV AT-aktiviteten er nyttig for å oppnå full effekt av heparin , kan denne parameteren ikke raskt og enkelt måles på alle sykehus. Disse aktivitetene er korrelert med leverfunksjonen og / eller konsentrasjonen av albumin. Redusert ADAMTS13-aktivitet (disintegrinlignende og metalloproteinase med trombospondin type 1 motiv 13) og forhøyet oppløselig trombomodulin (TM), PAI-I og von Willebrands faktor propeptidnivåer observeres ofte hos pasienter med DIC og har vist seg å ha prognostisk betydning . Den bifasiske bølgeformen av aktivert partiell tromboplastintid (APTT) har vist seg å være assosiert MED DIC og synes å ha en positiv prediktiv verdi for sykdommen . Selv om mange attraktive markører for DIC er rapportert, kan ingen enkelt markør brukes til å diagnostisere DIC alene (Tabell 2). Derfor anbefaler de ovennevnte fire retningslinjene AT DIC ikke kunne diagnostiseres i henhold til nivået på en enkelt markør, men heller basert på kombinasjonen av laboratoriemarkører. BLANT de fire typene dic, PT, fibrinogen og blodplater er viktige parametere for å diagnostisere den massive blødningstypen DIC, mens fibrinogen, FDP og plasmin-plasmin inhibitor complex (PPIC) er viktige for å oppdage blødningstypen DIC. I mellomtiden er blodplater, PT og AT viktige for å diagnostisere organsvikt Typen DICand hemostatiske molekylære markører, som SF og trombin-at-komplekset, viktige for å diagnostisere den ikke-symptomatiske typen DIC.

Behandling av DIC

Behandling av den underliggende sykdommen

hjørnesteinen I dic behandling er å gi behandling for de underliggende lidelser, slik som administrering av antibiotika eller kirurgisk drenering hos pasienter med smittsomme sykdommer og kreftmedisiner eller kirurgi hos pasienter med ondartede sykdommer. Alle fire retningslinjene er enige om dette punktet, selv om det ikke er noen dokumentasjon av høy kvalitet for effekten av å behandle den underliggende lidelsen hos DIC-pasienter. DIC løser spontant i mange tilfeller når den underliggende lidelsen er riktig håndtert og forbedret. Noen tilfeller krever imidlertid ekstra støttende behandling spesielt rettet mot abnormiteter i koagulasjonssystemet. En randomisert kontrollert studie (rct) av bruk av all-trans retinsyre (ATRA) sammenlignet med konvensjonell kjemoterapi hos PASIENTER med APL viste at dødeligheten var signifikant lavere i ATRA-gruppen . ATRA utøver differensielle effekter PÅ APL-progresjon, samt antikoagulerende og antifibrinolytiske effekter . På samme måte har flere Rcter ved behandling av sepsis og DIC vist parallelle forbedringer i koagulasjonsforstyrrelser og DIC, selv om dataene ikke alltid har vært konkordante. Behandling av den underliggende lidelsen er først nødvendig hos pasienter med blødning, organsvikt og ikke-symptomatiske TYPER DIC, mens blodtransfusjoner er nødvendig hos pasienter med massiv blødningstype DIC (Tabell 3).

blodtransfusjon

Markert lave nivåer av blodplater og koagulasjonsfaktorer, spesielt fibrinogen, kan øke risikoen for blødning. Ovennevnte fire retningslinjer anbefalte administrering av blodplatekonsentrat (PC) og ferskfryst plasma (FFP) til DIC-pasienter med aktiv blødning eller de med høy risiko for blødning som krever invasive prosedyrer, uten dokumentasjon av høy kvalitet. Terskelen for transfusing av blodplater avhenger av den kliniske tilstanden TIL dic-pasienten. PC administreres generelt til DIC-pasienter med aktiv blødning og et antall blodplater på ≦50 × 109 / l.en mye lavere terskel på 10 til 20 × 109/l er vedtatt hos ikke-blødende pasienter som utvikler DIC etter kjemoterapi. PC kan administreres ved høyere nivåer hos pasienter som antas å ha høy risiko for blødning basert på andre kliniske eller laboratoriefunksjoner . Transfusjonen AV PC eller FFP utføres vanligvis hos pasienter med massiv blødning eller blødningstyper AV DIC. Det er nødvendig å bruke store mengder plasma for å korrigere koagulasjonsfeil forbundet med langvarig APTT eller PT (større enn 1,5 ganger normalverdien) eller redusert fibrinogennivå (mindre enn 1,5 g/dl). En startdose på 15 ml/kg FFP anbefales klinisk og administreres vanligvis. Da konsekvensene av volumoverbelastning må vurderes i denne sammenheng, kan mindre volumer protrombinkomplekskonsentrat være nyttig i denne innstillingen. Da spesifikke mangler i fibrinogen assosiert med den massive blødningstypen AV DIC kan korrigeres ved administrering av rensede fibrinogenkonsentrater eller kryoprecipitat, anbefalte tre av retningslinjene disse behandlingene (Tabell 3). Responsen på blodkomponentbehandling bør overvåkes både klinisk og med gjentatte vurderinger av blodplatetall og koagulasjonsparametre etter administrering av disse komponentene. Effekt og sikkerhet av rekombinant faktor VIIa hos DIC-pasienter med livstruende blødninger er ukjent, og denne behandlingen bør brukes med forsiktighet eller som del av en klinisk studie.

Heparin

selv om administrering av antikoagulasjonsbehandling er en rasjonell tilnærming basert på forestillingen OM AT DIC er preget av omfattende aktivering av koagulasjon, er det flere forskjeller i anbefalingene for bruk av heparin hos dic-pasienter mellom de fire retningslinjene (Tabell 1) . Terapeutiske doser av heparin bør vurderes i tilfeller AV dic der trombose dominerer. En liten RCT viste at lavmolekylært heparin (lmwh) er bedre enn ufraksjonert heparin (UFH) for behandling AV DIC , noe som tyder på at BRUK AV LMWH er foretrukket TIL UFH i disse tilfellene. Nivået av hemming oppnådd med LMWH er høyere for aktivert koagulasjonsfaktor Xa (Xa) enn for trombin. Pasienter med DIC har høy risiko for VTE-hendelser, og administrering AV vte-profylakse ved BRUK AV UFH, LMWH og/eller mekaniske metoder har blitt standardbehandling hos pasienter med DIC . Selv om eksperimentelle studier har vist at heparin i det minste delvis kan hemme aktiveringen av koagulasjon ved DIC, er det ingen Rcter som viser at bruk av heparin hos pasienter med DIC resulterer i forbedringer i klinisk relevante utfall. En nylig stor studie av pasienter med alvorlig sepsis viste en ikke-signifikant fordel av lavdose heparin på 28-dagers dødelighet og understreket viktigheten av ikke å avbryte heparinbehandling hos pasienter med dic og unormale koagulasjonsparametere . I mellomtiden er 28-dagers mortalitet lavere i placebogrupper behandlet med heparin enn i placebogrupper uten heparin i henhold til subklasseanalyser av rct for alvorlig sepsis . Selv om det ikke er lett å måle AT-nivået på alle sykehus for å avgjøre om det skal administreres akutt heparinbehandling, er måling av denne parameteren nyttig for å oppnå full effekt av heparin. Administrering av heparin anbefales ikke hos pasienter med blødning eller massiv blødningstype DIC på grunn av økt blødningsrisiko, selv om det anbefales hos pasienter med ikke-symptomatisk TYPE DIC for å forhindre utbrudd av dyp venetrombose(DVT) (Tabell 3).

Anti-Xa-midler

Både Fondaparinuks-og danaparoidnatrium® aktiveres spesifikt for å hemme Xa. Behandling med Fondaparinuks anbefales som profylakse av DVT etter ortopedisk kirurgi, men det er lite som støtter bruken av Fondaparinuks hos kritisk syke pasienter og hos pasienter med ANNEN TYPE DIC. Danaparoid natrium® brukes til å behandle DIC i Japan, selv om Ingen Rcter har vist noen reduksjon i dødelighet eller hastigheten PÅ oppløsning av DIC. Det er betydelig bevis for bruk av disse legemidlene som profylakse FOR DVT ; det er imidlertid lite bevis for bruk av disse midlene hos pasienter med DIC, og de anbefales ikke hos de med blødning eller massiv blødningstype DIC(Tabell 3). Disse stoffene er heller ikke anbefalt hos pasienter med nyresvikt.

Syntetiske proteasehemmere

Syntetiske proteasehemmere, som Gabexatmesilat og nafamostat®, har flere funksjoner, inkludert antagonistiske effekter på kinin / kallikrein-systemet, fibrinolyse, komplement-systemet og koagulasjonssystemet. Gabexate mesilate og nafamostat® har blitt hyppig brukt og evaluert i Japan, men det er ingen Rcter som viser reduksjoner i dødelighet eller forbedringer i oppløsningsraten på DIC. Da disse legemidlene har milde antikoagulerende og antifibrinolytiske effekter, brukes de ofte hos pasienter med blødning, massiv blødning og ikke-symptomatiske TYPER DIC(Tabell 3).

Naturlig proteasehemmer

bruk av midler som er i stand til å gjenopprette dysfunksjonelle antikoagulasjonsveier hos pasienter med DIC, har blitt studert grundig. Selv om det er mange Rcter av klinisk syke pasienter, har nesten alle Rcter blitt utført hos pasienter med sepsis, med få Rcter av pasienter med DIC, noe som tyder på AT BCSH og SISET bestemte sine anbefalinger for dic-behandling basert på studier av sepsis, ikke DIC.

AT og heparin/heparinoidkomplekset hemmer primært Xa og trombin, MENS APC / TM-systemet hemmer trombin, FVa og FVIIIa (Figur 2). Hver av de fire retningslinjene gir ulike anbefalinger om bruk av antikoagulant faktor konsentrater (Tabell 1). En storskala multisenter RCT som direkte vurderte effekten av at konsentrat på dødelighet hos pasienter med alvorlig sepsis, viste ingen signifikant reduksjon hos de som ble behandlet med at konsentrat . Interessant nok viste undergruppen av pasienter med DIC og som ikke fikk heparin en bemerkelsesverdig overlevelsesfordel ; dette funnet krever imidlertid prospektiv validering. I en prospektiv multisenterundersøkelse var EFFEKTEN av AT høyere i gruppen på 3000 enheter/dag enn i gruppen på 1500 enheter/dag .

Regulering av koagulasjonssystemet.

den kliniske effekten av rekombinant humant aktivert protein c (rhAPC) hos pasienter med alvorlig sepsis ble vist i en stor RCT, selv om en prospektiv studie av septiske pasienter med relativt lav sykdomsgrad ikke viste noen fordeler med rhAPC-behandling . Tilbaketrekking av rhAPC fra sepsisbehandlingsregimer ble foreslått etter AT en RCT av septisk sjokk ikke viste noen fordeler . I Mellomtiden, behandling med plasma-avledet APC forbedret utfall i en liten RCT I Japan; imidlertid er stoffet ikke godkjent for behandling AV DIC. Det finnes ingen Nyttige Rcter ved administrering av protein C-konsentrat til behandling av sepsis eller DIC.

En RCT som sammenlignet behandling med rhTM med UFH viste at rhTM-behandling signifikant økte frekvensen av oppløsning AV DIC, selv om dødeligheten ikke var signifikant redusert. I en annen STUDIE av dic reduserte behandling med rhTM relativt dødelighet og reduserte signifikant alvorlighetsgraden av organsvikt sammenlignet med placebo . En ANNEN RCT av alvorlig sepsis viste at administrasjon av rhTM hadde en tendens til å forbedre dødeligheten .

administrasjon av at, rhTM eller APC kan vurderes hos DIC-pasienter. Ytterligere prospektive bevis fra Rct som bekrefter en fordel er nødvendig . Behandling med at og rhTM anbefales hos pasienter med organsvikt TYPE DIC (Tabell 3).

Antifibrinolytisk behandling

Antifibrinolytiske midler er effektive ved behandling av blødning, selv om bruk av disse legemidlene hos pasienter med organsvikt eller ikke-symptomatisk TYPE DIC generelt ikke anbefales . Et unntak kan gjøres i de med blødning eller store blødninger TYPE DIC. De fire retningslinjene viser noen forskjeller i disse anbefalingene (Tabell 1). EN studie AV APL viste en gunstig effekt av antifibrinolytiske midler i denne situasjonen ; imidlertid er tilfeller komplisert med alvorlig trombose på grunn av kombinert bruk av ATRA og tranexaminsyre dokumentert . En nylig RCT viste at behandling med tranexaminsyre reduserer dødeligheten hos pasienter med traumer betydelig. Administrasjon av antifibrinolytiske midler i disse tilfellene må skje i den tidlige behandlingsperioden før NIVÅENE AV PAI-1 og andre endogene antifibrinolytika blir forhøyede.