Den Nøytrale Teorien Om Molekylær Evolusjon hevder at de fleste de novo-mutasjoner enten er tilstrekkelig skadelige i deres effekter på fitness at de har liten sjanse til å bli løst i befolkningen, eller er under så svakt utvalg at de kan bli fast som følge Av Genetisk drift (kimura 1968, 1983; King Og jukes 1969). Videre er frekvensen av substitusjon av nøytrale mutasjoner mellom arter lik mutasjonsraten (Kimura 1968). En kritisk første utvidelse av dette rammeverket involverte inkludering av nesten nøytrale mutasjoner, sammen med anerkjennelsen av at andelen av genomet representert av selektivt begrensede steder (hvor mutasjoner har lave sannsynligheter for fiksering ved drift) avhenger av den effektive populasjonsstørrelsen til arten Eller genomiske regionen (Ohta 1973). Mens de driver til fiksering eller tap, bidrar nøytrale og nesten nøytrale mutasjoner TIL DNA-sekvensvariasjon innen populasjoner. Den Nøytrale Teorien hypoteser videre at fordelaktige mutasjoner er tilstrekkelig sjeldne, sammenlignet med den konstante inngangen til nøytrale og skadelige varianter, at de sjelden skal være tilstede i prøver av segregerende variasjon, særlig på grunn av deres raske spredning til fiksering.

disse ideene endret i stor grad tankegangen til evolusjonære biologer. Genetisk drift ble tatt mye mer alvorlig enn tidligere, og stimulerte en stor mengde fruktbar empirisk forskning på molekylær evolusjon og variasjon, samt grunnleggende fremskritt i den stokastiske evolusjonsteorien, oppsummert I Kimuras innflytelsesrike bok (Kimura 1983). Det er nå vanskelig å sette pris på hvor radikal en avgang dette synet på evolusjon representert: på 1950-og 1960-tallet ble nesten alle evolusjonære endringer tilskrevet retningsbestemt naturlig utvalg, og de fleste polymorfismer med alleler ved mellomfrekvenser ble antatt å opprettholdes ved å balansere utvalg (F.Eks. Ford 1975). Til tross for Hans banebrytende bidrag til stokastisk populasjonsgenetisk teori, avviste Fisher berømt enhver betydelig evolusjonær rolle for genetisk drift (Fisher 1930), selv Om Det er bemerkelsesverdig At Wright samtidig hadde utviklet en dyp forståelse for betydningen av disse stokastiske effektene som senere ble berettiget da molekylære varianter begynte å bli studert (Wright 1931). det er mot denne historiske bakgrunnen At Kern And Hahn (2018) diskuterer en påstått kontrovers i populasjonsgenetikk om den prediktive kraften og anvendelsen av Den Nøytrale Teorien, og begynner med forslaget om at «ubiquity av adaptiv variasjon både innenfor og mellom arter betyr at en mer omfattende teori om molekylær evolusjon må søges.»Selv om De som opprinnelig utviklet Den Nøytrale Teorien ikke hevdet at alle sekvensendringer er nøytrale, utviklet Kimura selv noen av De mest grunnleggende teoretiske formuleringene av utvalg og dets samspill med genetisk drift-Kern and Hahn (2018) hevder at moderne data har revet ned det opprinnelige beviset som støtter Den Nøytrale Teorien. Dette er ikke en ny påstand. For Eksempel kritiserte Gillespie noen av de opprinnelige argumentene til fordel for nøytralitet (F.eks. Gillespie 1991), og nesten identiske synspunkter ble uttrykt I Hahn (2008). Nyheten Av argumentene Til Kern and Hahn (2018) ligger hovedsakelig i deres vekt på effekten av utvalg på koblede nettsteder på variasjonsmønstre innen genomer. Derfor fokuserer vi primært på dette aspektet av deres papir. Som det vil bli klart, oppstår et stort problem Med Kern Og Hahns synspunkter fra deres smale definisjon Av Den Nøytrale Teorien, som de oppsummerer som følger: «forskjeller mellom arter skyldes nøytrale substitusjoner( ikke adaptiv evolusjon), og (…. polymorfismer innen arter er ikke bare nøytrale, men har også dynamikk dominert av mutasjons-drift likevekt.»

for å støtte denne smale visningen argumenterer Kern og Hahn for gjennomgripende effekter av utvalg, avhengig av et lite antall populasjonsgenomiske studier som tyder på at så mange som 50% av aminosyreutskiftningsubstitusjoner i Drosophila er adaptive (se for eksempel gjennomgangen Av Sella et al. 2009), som de hevder motsier Kimuras (1968, 1983) og King and Jukes’ (1969) påstand om at de fleste slike substitusjoner skyldes genetisk drift. Bortsett fra den iboende usikkerheten i disse estimatene (diskutert Av Fay 2011), er det misvisende å bruke dem til å gjøre det generelle kravet om At Den Nøytrale Teorien ikke er tilstrekkelig til å forklare genom-brede mønstre av variasjon og evolusjon; disse utledede frekvensene av adaptive substitusjoner gjelder for det meste bare den lille brøkdel av genomet som koder for proteiner (f. eks. <2% av det menneskelige genomet; se Lander et al. 2001). Kern og Hahn overvurderer videre pervasiveness av adaptive substitusjoner ved å markere studier hos mennesker og planter som fokuserer på den begrensede delmengden av gener som utvikler seg raskt. Sirkulariteten involvert i å ignorere det store flertallet av nøytrale eller nesten nøytrale substitusjoner over genomet, og deretter avvise en betydelig rolle for nøytralitet, begrunner neppe behovet for» utvalgsteorien om molekylær evolusjon » forfektet Av Hahn (2008). For Det Andre, med hensyn til effekten av seleksjon på koblede nøytrale eller nesten nøytrale steder, understreker Kern and Hahn (2018) den veletablerte positive korrelasjonen mellom rekombinasjonsrater og variasjonsnivåer som er observert hos flere arter(Cutter and Payseur 2013). De begynner med den meget sterke påstanden om at » disse resultatene innebærer at nesten ingen loci er fri for effekten av utvalg, i noen organisme.»Denne brede påstanden er uberettiget, gitt at det er relativt få arter som slike data er tilgjengelige for. Selv om denne korrelasjonen (først dokumentert I Drosophila melanogaster Av Begun og Aquadro 1992) faktisk antyder at seleksjon reduserer nøytral variasjon på koblede områder gjennom haikeprosessen, kan de mutagene effektene av rekombinasjon i seg selv også bidra til dette mønsteret (Pratto et al. 2014; Arbeithuber et al. 2015). Haiker kan innebære både selektive feier forårsaket av spredning av gunstige mutasjoner (Maynard Smith Og Haigh 1974), og fjerning av nøytrale varianter nært knyttet til skadelige mutasjoner—bakgrunn utvalg (Charlesworth et al. 1993; Charlesworth 2012). I en eksplisitt sammenligning mellom modeller av utbredt rensing utvalg på svakt skadelige alleler versus tilbakevendende positivt utvalg på gunstige alleler, Lohmueller et al. (2011) fant en mye bedre passform av den tidligere til det observerte mønsteret hos mennesker (se Også Pouyet et al. 2018), som Gjorde Comeron (2014) For Drosophila. Det Er Viktig at observasjoner fra eukaryote genomer, inkludert mennesker og mus, viser at nivåene av polymorfisme er lave i nærheten av kodende eller konserverte ikke-kodende sekvenser og øker omtrent monotont vekk fra dem (Cutter and Payseur 2013; Johri et al. 2017; Lynch et al. 2017). Mens selektive feier kan bidra til dette mønsteret, og er faktisk nødvendig for å forklare andre observasjoner (Campos et al. 2017), innebærer disse funnene at eventuelle selektive feier involvert må ha ganske lokale effekter. Til tross for disse resultatene legger Kern and Hahn (2018)vekt på studier som påberoper gjennomgripende positivt utvalg for å forklare genom-brede mønstre av variasjon (F. Eks. 2015; Schrider og Kern 2017). Disse påståtte effektene må imidlertid vurderes med forsiktighet på grunn av at de ikke utelukker eller tar riktig hensyn til effektene av de (ukjente) ikke‐likevektsdemografiske historiene til de aktuelle populasjonene. Uavhengig av det nøyaktige samspillet mellom de to formene for haiking, bakgrunnsvalg og selektive feier, er det viktig å merke seg at det heller ikke påvirker sannsynligheten for fiksering av nøytrale mutasjoner (Birky og Walsh 1988), som bestemmer frekvensen av nøytral sekvensutvikling. Begge modellene er basert på sterke bevis for at det store flertallet av segregerende variasjon er nøytral eller nesten nøytral, og ingen av modellene motsier beviset på at det store flertallet av faste forskjeller mellom populasjoner og arter også er nøytrale eller nesten nøytrale. Videre kan både bakgrunnsvalg og selektive feier betraktes som å redusere den effektive populasjonsstørrelsen (ne) av berørte genomiske regioner, i det minste som en første tilnærming (se Charlesworth 2009). Som vist Av Kimura Og Ohta (Kimura Og Ohta 1971; Ohta 1973; Kimura 1983), en reduksjon I Ne fører til fiksering sannsynlighetene for mutasjoner med selektive effekter for å være nærmere de av nøytrale mutasjoner, slik at frekvensen av fiksering av gunstige mutasjoner er redusert—og frekvensen av fiksering av skadelige mutasjoner er økt-og dermed øke andelen av mutasjoner som oppfører seg som effektivt nøytral. Dermed understreker disse hitchhiking-effektene bare den grunnleggende evolusjonære rollen som genetisk drift. Selv om de tidligste formuleringer Av Nøytral Teori fokusert på dynamikken i enkelte loci, og effekten av seleksjon i å redusere ne verdier ved koblede loci ble ikke studert, vi kunne ikke ha forstått disse mønstrene uten bidrag Fra Kimura og Ohta. Det er rett og slett en misforståelse av rollen som teoretiske modeller for å belyse tolkningen av data for å hevde, som Kern and Hahn (2018), at hitchhiking‐effekter innebærer at nivåer av polymorfisme ikke er i mutasjonsdrift-likevekt, og «derfor synes nåværende data å være fundamentalt uforenlig med den nøytrale teorien.»

Alle fem punktene er helt i samsvar Med det banebrytende arbeidet Til Kimura og Ohta. Videre er utviklingen i lys Av empiriske observasjoner etter Kimuras første publikasjon enkle utvidelser av Den Nøytrale Teorien. De demonstrerer sin fortsatte betydning, i stedet for å rive den. I løpet av de siste fem tiårene har slike innsikter forbedret vår forståelse av samspillet mellom populasjonsstørrelse og drivseleksjonsdynamikk (Ohta 1973), og beskrevet haikeffekten av seleksjon indusert av den relativt sjeldne klassen av gunstige mutasjoner (Maynard Smith og Haigh 1974), så vel som de som er forårsaket av den mye mer vanlige klassen av skadelige mutasjoner (Charlesworth et al. 1993). Dette rammeverket har også fungert som et organiseringsprinsipp for å forstå mønstre av variasjon i genomarkitektur (Lynch 2007), og for å forstå utviklingen av cellulære funksjoner, inkludert mutasjonsraten selv (Lynch et al. 2016). derfor er vår bruk av begrepet «banebrytende» for å beskrive Den Nøytrale Teorien ikke ment å innebære et vitenskapelig fremskritt som ble fullt dannet i begynnelsen. Som andre store vitenskapelige fremskritt har Den Nøytrale Teorien blitt justert og modifisert over tid i lys av senere observasjoner og tanker, men beholder sin verdi. For Eksempel Ble Darwins funn og resonnement som støttet driften av naturlig utvalg ikke forlatt på grunn av hans mangel på en tilfredsstillende teori om arvelighet—faktisk styrket innlemmelsen av den etterfølgende kunnskapen bare de underliggende konseptene (Fisher 1930). På samme måte bør Den Nøytrale Teorien ikke bli avvist på grunn av manglende vekt på effekten av seleksjon på koblede steder i sin opprinnelige formulering, da etterfølgende studier bare har tjent til å understreke den grunnleggende rollen som nær nøytralitet og genetisk drift i å forme variasjonen observert innenfor og mellom arter. Faktisk Var Ohta og Kimura blant de første som studerte slike effekter, i deres analyse av den tilsynelatende overdominansen på nøytrale steder indusert av kobling til steder underlagt heterozygot fordel eller seleksjon mot skadelige mutasjoner (Ohta og Kimura 1970; Ohta 1971). til sammen har overgangen til molekylærbiologi økt betydningen av populasjonsgenetikk for vår forståelse av evolusjon. I stedet for å rakne det tidligere teoretiske rammeverket, har tilstrømningen av molekylære data gitt støtte til mange pre-genomiske teoretiske utviklinger. Selv om bygningen kanskje ikke er fullført, Endret Den Nøytrale Teorien hvordan folk tenkte på evolusjon på molekylært nivå, og dette rammeverket fortsetter å tjene som grunnlag for moderne evolusjonær genomikk. Dermed skyldes stor kreditt til forskerne som jobbet denne teorien i detalj og forventet mye av hva det kunne fortelle oss når gener (og genomer) kunne sekvenseres.