1.31.3.1 Anticancer Agenter

Anticancer agenter har vært et fokus for stoffet utvikling i mange år. Etter suksessen Med Cisplatin, Pt(NH3)2cl2, som er en av de tre mest foreskrevne anticancer medisiner, mange andre metallforbindelser har blitt testet, blant dem mange organometallics. Til dags dato har ingen av disse forbindelsene imidlertid bestått kliniske studier.

en antiproliferativ effekt er vist For metallocener Av Kö Pf og Kö Pf-Maier. Selv enkle ferroceniumsalter ble vist å ha en anti-proliferativ effekt på visse typer kreftceller. Virkningsmekanismen er ennå ikke klarlagt, og flere mål, inkludert nukleært DNA, cellevegget og enzymet topoisomerase ble foreslått. Osella et al. viste at ferroceniumsalter kan generere hydroksylradikaler i fysiologiske løsninger.73,74 Om disse radikaler skader DNA eller andre mål, som for eksempel cellevegget, er uklart. I tillegg er det motstridende rapporter om hvorvidt redoks-tilstanden til jernatomer er avgjørende for cytotoksisitet. Neuse og medarbeidere fant signifikant forbedret cytotoksisitet når ferrocener ble bundet til polymere støtter.75-77

for de bøyde metallocene dihalider ble struktur-aktivitetsforhold etablert for halogenider og substitusjon Av Cp-ringene.78-81 hydrolysereaksjoner ble også studert i detalj med tanke på vandig stabilitet. Modellstudier med aminosyrer, nukleinsyrer, proteiner og blodplasma ga mer innsikt i virkningsmekanismen.82 Titanforbindelser var mest aktive, og titanocendiklorid har gått inn i kliniske studier.83 selv om det var svært lovende i dyremodeller, var den kliniske responsen ikke oppmuntrende nok til å rettferdiggjøre fortsatte studier, som nylig ble forlatt for titanocen diklorid. På grunn av dekomponering og lav oppløselighet i vann var det også problemer med formuleringen av legemidlet. Hovedsakelig fordi titanocen diklorid virker overfladisk lik Cisplatin med to halogenidligander i en cis-posisjon, ble det antatt en relatert virkemåte, det vil si binding TIL DNA og til slutt apoptose av kreftcellen.84-86 Til tross for mye innsats, var det ikke klart bevis for en slik virkemåte oppnådd. I stedet ble ti-binding til transferrin etter hydrolyse foreslått, 87 og til og med en stimulerende effekt av vandige Ti-arter på hormonavhengige brystkreftceller ble observert.88 for å omgå noen av disse problemene, har endringer nylig blitt foreslått. Titanocener med aminogrupper ble syntetisert for å øke vandig oppløselighet, og ansa-titanocener utviser mye større hydrolytisk stabilitet.89-91 begge grupper av forbindelser viser lovende biologisk aktivitet.

Forskning har også konsentrert seg om molybdocenderivater. Flere Røntgenstrukturer med Cp2Mo-fragmentet koordinert til nukleobaser ble oppnådd.92-94 i tillegg ble det utført omfattende spektroskopiske studier, hovedsakelig VED 1H OG 31P NMR, i oppløsning.93,95-97 Selv Om Cp2MoCl2 opprinnelig var mindre aktiv Enn Cp2TiCl2, kan Det i det lange løp være en mer vellykket blystruktur.97 Harding og medarbeidere undersøkte cellulært opptak og intracellulær lokalisering av forskjellige bøyde metallocene dihalider ved Røntgenfluorescens.98,99 bare lave nivåer Av Ti Og V ble detektert inne i celler, og Bare Mo syntes å akkumulere i betydelige mengder i cellekjernene (Figur 2). Disse funnene stemmer godt med forestillingen om at alle metallocener har en annen biologisk profil. Interessant, molybdocendiklorid ble også vist å hydrolysere fosfatestere og er således et sjeldent tilfelle av en organometallisk nuklease.100 101

figur 2. Fordeling av metallforbindelser inne i en enkelt celle som studert Ved Røntgenfluorescens: (A) Cp2TiCl2 er knapt funnet inne i cellen, (b) Cp2MoCl2 er godt tatt opp og delvis akkumulert i kjernen, og (c) K tjener som referanse.

Ruthenium arenes Er en annen interessant klasse organometallics med påvist anticancer aktivitet.102 det mest aktive komplekset + 1 (Skjema 11) hadde en aktivitet som var sammenlignbar Med Karboplatin mot en human ovariecellelinje.103,104 samspillet mellom denne forbindelsen og forskjellige biomolekyler har blitt studert, OG IGJEN HAR DNA blitt foreslått som det primære målet.105,106 det er imidlertid uklart for tiden hvilke hendelser etter den første bindingen av stoffet fører til celledød. Sadler og medarbeidere løste ko-krystallstrukturen av med lysozym for å kaste mer lys på mulige interaksjoner av denne klassen av organometallics med proteiner.107 Som det fremgår av Skjema 12, opptar den organometalliske forbindelsen en lomme av proteinet, men begge kloridioner forblir koordinert Til Ru under betingelsene for krystallisering og en imidazolring fra et histidin binder seg til ru-atomet.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative («ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108,109 Tamoxifen, en såkalt selektiv østrogenreseptormodulator (SERM), er førstelinjemedikamentet for pasienter med hormonavhengig brystkreft. Det virker ved konkurransedyktig binding til østrogenreseptoren (ERa), og undertrykker dermed østradiol-mediert DNA-transkripsjon i tumorvevet.110 selv om tamoxifen er et svært aktivt stoff, virker det ikke på hormonuavhengige kreftformer, noe som utgjør omtrent en tredjedel av alle pasientene. I tillegg kan uttrykk For Æra bli nedregulert under tamoxifen behandling, snu stoffet ineffektiv.

Skjema 13.

Ferrocifen Er et tamoxifen-derivat, hvor en av fenylringene er erstattet av en ferrocenylgruppe (Skjema 13). Det er like aktivt som tamoxifen på hormonavhengige kreftcellelinjer. Overraskende er det også aktivt mot hormon-uavhengige kreftcellelinjer.109 andre organometalliske fragmenter i stedet for ferrocenylgruppen ble også testet, men funnet å være inaktive i den senere testen.88,109,111 dette antyder to forskjellige virkemåter for ferrocifen. I tillegg til tamoxifen-lignende binding Til ERa-reseptoren, som ble vist uavhengig, må 109 en annen vei eksistere som er kritisk avhengig av metallet. I en elegant studie har redoksaktivering blitt foreslått som den andre virkemåten.112 den aktive metabolitten hydroksyferrocifen oksyderes lett og gir et chinonmetidprodukt som aktiveres for nukleofilt angrep av nukleofiler. Omfattende struktur-aktivitet forholdet studier i sammenheng med elektrokjemiske egenskaper støtte denne hypotesen. Det er spesielt bemerkelsesverdig, og svært oppmuntrende for organometallic kjemiker, at redoks aktivitet av metallocen er nøkkelen for ytterligere biologisk aktivitet som overstiger den for en rent organisk analog. Denne ideen, som er relatert til begrepet «oksidativt stress» i forbindelse med reaktive oksygenarter (ROS), har faktisk blitt foreslått tidligere113 og får ny popularitet nylig.72

co2(CO)6(alkyn) komplekser representerer en annen klasse molekyler med anti-proliferative egenskaper i kreftceller. Derivater av kjente hemmere av cyklooksygenase (COX) enzymer var spesielt aktive.114-117 mange analgetika og antiinflammatoriske legemidler er COX-hemmere. Denne klassen er kjent som ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID). Koblingen mellom betennelse og kreft har blitt påpekt118 og organiske irreversible COX-2-hemmere ble publisert.119 det mest aktive metallderivatet i dag er dikobaltheksakarbonylkomplekset av (2-propyn-1-yl)acetylsalicylat (Co-ASS, 4; Skjema 13). som er avledet fra legemidlet acetylsalisylsyre(Aspirin®).120 denne forbindelsen er en potent inhibitor AV COX. Dens antiproliferative effekt er større Enn Cisplatin, Og Co-komplekser var generelt mer aktive enn de metallfrie derivatene. Andre cellulære mål ble også evaluert, og det cellulære opptaket Av Co ble kvantifisert ved atomabsorpsjonsspektroskopi (aas).117,120 som for ferrocifen, en ekstra, metall-spesifikk virkemåte synes å være involvert. I denne sammenheng, men tilsynelatende ikke-relaterte, har reaktive mellomprodukter avledet Fra Co2(CO)6(alkyner) blitt undersøkt beregningsmessig.121

Endelig Ble Enda en klasse metallkarbonyler med anti-neoplastiske egenskaper oppdaget nylig av Schmalz og medarbeidere.122 de testet jernkarbonylderivater av nukleosider, for eksempel 5 (Skjema 13). For denne serien av forbindelser oppstår et klart struktur-aktivitetsforhold.123 DE mest aktive derivatene har IC90-verdier i det lave µ-området mot BJAB-cellelinjer. I tillegg viste utvalgte derivater av denne klassen av forbindelser god in vitro-aktivitet mot leukemiceller fra pasienter med oppnådd resistens mot vanlige kreftmedikamenter. Mekanismen for celledød ble også undersøkt. SELV OM BJAB-cellene endelig var apoptotiske, syntes apoptose ikke å bli initiert av de vanlige signaleringskaskadene.122,123 Videre undersøkelse pågår, 124 og det er sikkert interessant å merke seg at organometalliske forbindelser kan påkalle en ny virkningsmekanisme.