CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. Hos forsøksdyr ble det ikke observert antikolinerge eller alfa1-adrenerge reseptorblokkerende effekter. Videre ble det ikke observert beroligende eller andre effekter på sentralnervesystemet. Radiomerkede vevsdistribusjonsstudier hos rotter indikerte at feksofenadin ikke krysser blod-hjernebarrieren.

Pseudoefedrinhydroklorid er et oralt aktivt sympatomimetisk amin og utøver en decongestant virkning på neseslimhinnen. Pseudoefedrinhydroklorid er anerkjent som et effektivt middel for lindring av nesestop på grunn av allergisk rhinitt. Pseudoefedrin produserer perifere effekter som ligner på efedrin og sentrale effekter som ligner på, men mindre intense enn amfetamin. Det har potensial for eksitatoriske bivirkninger.

Farmakokinetikk

farmakokinetikken til feksofenadinhydroklorid hos personer med sesongmessig allergisk rhinitt var tilsvarende som hos friske frivillige.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 timer etter et fettrikt måltid reduserte biotilgjengeligheten av feksofenadin med ca. 50% (AUC 42% og Cmax 54%). Farmakokinetikken til pseudoefedrin var upåvirket ved samtidig administrering med et fettrikt måltid. DERFOR BØR ALLEGRA-D 24 TIME tas på tom mage med vann(se DOSERING og ADMINISTRASJON).

en farmakokinetisk studie etter enkle og gjentatte orale doser over 7 DAGER MED ALLEGRA-D 24 TIMER (fexofenadin hcl 180 og pseudoefendrin hcl 240) hos 66 friske frivillige viste at feksofenadin, komponenten MED umiddelbar frisetting AV ALLEGRA-D 24 TIMER (fexofenadin hcl 180 og pseudoefendrin hcl 240) , raskt ble absorbert med gjennomsnittlige maksimale plasmakonsentrasjoner på 634 ng/mL og 674 ng/mL etter enkeltdoser og multiple doser. Median tid til maksimal konsentrasjon av feksofenadin var 1,8 – 2,0 timer etter dosering. I den samme studien var gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av pseudoefedrin, komponenten MED utvidet frisetting AV ALLEGRA-D 24 TIMER (fexofenadin hcl 180 og pseudoefendrin hcl 240), henholdsvis 394 ng/mL og 495 ng/mL etter enkeltdoser og multiple doser , med median tid til maksimal konsentrasjon på 12 timer etter dosering. Pseudoefedrinkonsentrasjoner ved slutten av doseringsintervallet (gjennomsnitt: 172 ng/mL) ved steady state var ekvivalente med de som ble observert fra en komparator pseudoefedrinhydroklorid 240 mg tablett.

Distribusjon

Fexofenadinhydroklorid er 60% til 70% bundet til plasmaproteiner, primært albumin og α1 syreglykoprotein. Proteinbindingen av pseudoefedrin hos mennesker er ikke kjent. Pseudoefedrinhydroklorid distribueres i stor grad til ekstravaskulære områder (tilsynelatende distribusjonsvolum mellom 2,6 Og 3,5 L/kg).

Metabolisme

Omtrent 5% av den totale dosen av feksofenadinhydroklorid og mindre enn 1% av den totale orale dosen av pseudoefedrinhydroklorid ble eliminert ved levermetabolisme.

Eliminasjon

gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid for feksofenadin var 14,6 timer etter administrering AV ALLEGRA-D 24 TIMER (fexofenadin hcl 180 og pseudoefendrin hcl 240) tabletter til friske frivillige, noe som er i samsvar med observasjoner fra separat administrasjon. Humane massebalansestudier dokumenterte en bedring på omtrent 80% og 11% av feksofenadinhydrokloriddosen i henholdsvis feces og urin. Fordi absolutt biotilgjengelighet av feksofenadinhydroklorid ikke er fastslått, er det ukjent om fekal komponent primært er uabsorbert legemiddel eller et resultat av galleutskillelse. Gjennomsnittlig terminal halveringstid for pseudoefedrin var 7 timer etter administrering AV ALLEGRA-D 24 TIMER (fexofenadin hcl 180 og pseudoefendrin hcl 240) tabletter.

Pseudoefedrin har vist seg å ha en gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid på 4-6 timer som er avhengig av urinens pH. Eliminasjonshalveringstiden er redusert ved urin pH lavere enn 6 og kan økes ved urin pH høyere enn 8.

Spesielle Populasjoner

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner (ved nedsatt nyre -, leverfunksjon og alder), oppnådd etter en enkeltdose på 80 mg feksofenadinhydroklorid, ble sammenlignet med de fra friske frivillige i en separat studie med lignende design.

Effekt Av Alder. Hos eldre forsøkspersoner ( ≥ 65 år) var maksimale plasmanivåer av feksofenadin 99% høyere enn de som ble observert hos yngre forsøkspersoner (< 65 år). Gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for feksofenadin var lik den som ble observert hos yngre personer.

Renalt Svekket. Hos personer med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 41-80 mL/min) til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 11-40 mL/min) var maksimale plasmanivåer av feksofenadin henholdsvis 87% og 111% høyere, og gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid var henholdsvis 59% og 72% lengre enn observert hos friske frivillige. Maksimale plasmanivåer hos dialysepasienter (kreatininclearance < 10 mL/min) var 82% større og halveringstiden var 31% lengre enn observert hos friske frivillige. Det finnes ingen tilgjengelige data på farmakokinetikken til pseudoefedrin hos personer med nedsatt nyrefunksjon. Imidlertid utskilles det meste av den orale dosen av pseudoefedrinhydroklorid (43 96%) uendret i urinen. En reduksjon i nyrefunksjonen vil derfor sannsynligvis redusere clearance av pseudoefedrin betydelig, og dermed forlenge halveringstiden og resultere i akkumulering. (SE FORHOLDSREGLER OG DOSERING og ADMINISTRASJON.)

Nedsatt Leverfunksjon. Farmakokinetikken til feksofenadinhydroklorid hos personer med leversykdom var ikke vesentlig forskjellig fra det som ble observert hos friske frivillige. Effekten på farmakokinetikken til pseudoefedrin er ukjent.

Effekt Av Kjønn. I flere studier ble det ikke observert klinisk signifikante kjønnsrelaterte forskjeller i farmakokinetikken til feksofenadinhydroklorid.

Farmakodynamikk

Wheal og Flare. Human histamin hud wheal og flare studier etter enkelt og to ganger daglig doser på 20 mg og 40 mg fexofenadine hydroklorid vist at stoffet utviser en antihistamin effekt av 1 time, oppnår maksimal effekt på 2-3 timer, og en effekt er fortsatt sett på 12 timer. Det var ingen tegn på toleranse for disse effektene etter 28 dagers dosering. Den kliniske signifikansen av disse observasjonene er ukjent.

Effekter På QTc. Hos hunder (30 mg/kg oralt to ganger daglig i 5 dager) og kaniner (10 mg/kg intravenøst over 1 time) forlenget ikke feksofenadinhydroklorid QTc ved plasmakonsentrasjoner som var henholdsvis 7 og 15 ganger de terapeutiske plasmakonsentrasjonene hos mennesker (basert på en dose på 180 mg en gang daglig FEKSOFENADINHYDROKLORID gitt SOM ALLEGRA-D 24 TIMER). Det ble ikke observert noen effekt på kalsiumkanalstrøm, forsinket K + kanalstrøm eller effektpotensialvarighet i marsvin-myocytter, Na+ strøm i rotte – neonatale myocytter, eller på forsinket likeretter K + kanal klonet fra humant hjerte ved konsentrasjoner opp til 1 x 10-5 M av fexofenadin. Denne konsentrasjonen var minst 8 ganger den terapeutiske plasmakonsentrasjonen hos mennesker(basert på en dose på 180 mg en gang daglig feksofenadinhydroklorid).ingen statistisk signifikant økning i gjennomsnittlig QTc-intervall sammenlignet med placebo ble observert hos 714 personer med sesongmessig allergisk rhinitt som fikk feksofenadinhydrokloridkapsler i doser på 60 mg til 240 mg to ganger daglig i 2 uker eller hos 40 friske frivillige som fikk feksofenadinhydroklorid som mikstur i doser på opptil 400 mg to ganger daglig i 6 dager.

En 1-årig studie designet for å evaluere sikkerhet og toleranse for 240 mg feksofenadinhydroklorid (n=240) sammenlignet med placebo (n=237) hos friske frivillige, viste ikke en statistisk signifikant økning i gjennomsnittlig QTc-intervall for gruppen behandlet med feksofenadinhydroklorid når det ble evaluert før behandling og etter 1, 2, 3, 6, 9, 12 måneders behandling.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

Kliniske Studier

Kliniske effekt-OG sikkerhetsstudier ble ikke utført med ALLEGRA-D 24-TIMERS (fexofenadin hcl 180 og pseudoefendrin hcl 240) Tabletter Med Forlenget Frisetting. EFFEKTEN AV ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadin hcl 180 og pseudoefendrin hcl 240) for behandling av sesongmessig allergisk rhinitt er basert på en ekstrapolering av DEN demonstrerte effekten AV ALLEGRA 180 mg og de nasale decongestantegenskapene til pseudoefedrinhydroklorid.I en 2-ukers, multisenter, randomisert, dobbeltblind klinisk studie hos forsøkspersoner i alderen 12 til 65 år med sesongmessig allergisk rhinitt (n=863), reduserte fexofenadinhydroklorid 180 mg en gang daglig signifikant total symptomskår (summen av individuelle skår for nysing, rhinorrhea, kløende nese/gane/hals, kløende/vannaktig/røde øyne) sammenlignet med placebo. Selv om antall forsøkspersoner i noen av undergruppene var små, var det ingen signifikante forskjeller i effekten av feksofenadinhydroklorid på tvers av undergrupper av forsøkspersoner definert etter kjønn, alder og rase.