The Neutral Theory of Molecular Evolutionは、ほとんどのde novo突然変異は、集団に固定される可能性がほとんどないほど、フィットネスへの影響が十分に有害であるか、または弱い選択下にあることを主張している。遺伝的ドリフトの結果として固定される(kimura1968,1983;King And jukes1969)。 さらに、種間の中性突然変異の置換速度は、突然変異速度に等しい（Kimura1968）。 このフレームワークの重要な最初の拡張は、選択的に制約されたサイト（変異がドリフトによる固定の確率が低い）によって表されるゲノムの割合は、種 固定または喪失に漂流している間、中性およびほぼ中性の突然変異は、集団内のDNA配列の変化に寄与する。 中性理論はさらに、中性および有害な変異体の一定の入力と比較して、有利な変異は十分にまれであり、特に固定への急速な広がりのために、分離変異のサンプルにはほとんど存在しないはずであると仮定している。

これらのアイデアは、進化生物学者の考え方を大きく変えました。 遺伝的ドリフトは以前よりもはるかに真剣に取られ、分子進化と変動に関する有益な経験的研究の大部分と、木村の影響力のある本（Kimura1983）に要約された進化の確率論の根本的な進歩を刺激した。 進化のこの見解がどのように根本的な出発を表しているかを理解することは今では困難です: 1950年代と1960年代には、ほとんどすべての進化的変化は方向性のある自然選択に起因しており、中間周波数の対立遺伝子を持つほとんどの多型は、選択のバランスをとることによって維持されると考えられていた（例えば、Ford1975）。 確率的集団遺伝理論への彼の先駆的な貢献にもかかわらず、フィッシャーは有名な遺伝的ドリフトのための重要な進化的役割を拒否した（フィッシャー1930）が、ライトは同時に分子変異体が研究され始めたときに後で正当化されたこれらの確率的効果の重要性に対する深い感謝を開発したことは注目に値する（ライト1931）。

この歴史的背景に照らして、Kern and Hahn(2018)は、中立理論の予測力と適用性に関する集団遺伝学における論争を議論し、”種内および種間の適応変動の遍在性は、分子進化のより包括的な理論を求めなければならないことを意味する”という提案から始めている。「最初に中立理論を開発した人たちは、すべての配列の変化が中立であると主張していませんでした—確かに、木村自身が選択と遺伝的ドリフトとの相互作用の最も基本的な理論的定式化のいくつかを開発しました—Kern and Hahn(2018)は、現代のデータが中立理論を支持する元の証拠を破壊したと主張しています。 これは新しい主張ではありません。 例えば、Gillespieは中立性を支持する元の議論のいくつかを批判し（例えば、Gillespie1991）、Hahn(2008)ではほぼ同じ見解が表現されています。 Kern and Hahn(2018)の議論の新規性は、主に、ゲノム内の変異パターンに対するリンクされたサイトでの選択の効果に重点を置いていることにあります。 したがって、私たちは主に彼らの論文のこの側面に焦点を当てています。 明らかになるように、カーンとハーンの見解の大きな問題は、彼らが次のように要約する中立理論の狭い定義から生じる：”種間の違いは、中立的な置換（適応進化ではない）、および（……）によるものである。）種内の多型は中性であるだけでなく、突然変異‐ドリフト平衡によって支配されるダイナミクスも持っている。”

この狭い見解を支持するために、KernとHahnは、ショウジョウバエにおけるアミノ酸置換置換の50％もの多くが適応性があることを示唆する少数の集団ゲノム研究に大きく依存して、選択の普及効果を主張する（例えば、Sella et al. Kimura(1968,1983)とKing and Jukes(1969)は、このような置換のほとんどは遺伝的ドリフトによって引き起こされるという主張と矛盾していると主張している。 これらの推定値の固有の不確実性（Fay2011によって議論されている）とは別に、中立理論はゲノム全体の変化と進化のパターンを説明するには不十分であるという一般的な主張をするためにそれらを使用するのは誤解を招くものであり、適応置換のこれらの推定された頻度は、主にタンパク質をコードするゲノムのごく一部（例えば、<ヒトゲノムの2%;Lander et al. 2001). KernとHahnはさらに、急速に進化する遺伝子の限られたサブセットに焦点を当てたヒトおよび植物における研究を強調することによって、適応置換の広 ゲノム全体の中性またはほぼ中性の置換の大部分を無視し、中立性のための重要な役割を拒否することに関与する循環性は、Hahn(2008)によって提唱された”分子進化の選択理論”の必要性を正当化することはほとんどない。

第二に、リンクされた中性またはほぼ中性の部位に対する選択の効果に関して、Kern and Hahn(2018)は、いくつかの種で観察されている組換え速度と変動のレベ 彼らは、「これらの結果は、どの生物においても、選択の影響を受けない遺伝子座はほとんどないことを意味する」という非常に強い主張から始まる。「このようなデータが利用可能な種が比較的少ないことを考えると、この広範な主張は正当ではありません。 この相関関係（最初にBegin and Aquadro1992によってDrosophila melanogasterに文書化されている）は、実際に選択がヒッチハイクのプロセスを通じてリンクされた部位で中立的な変動を減少させることを示唆しているが、組換え自体の変異原性効果もこのパターンに寄与している可能性がある（Pratto et al. ２ ０ １ ４；Ａｒｂｅｉｔｈｕｂｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． 2015). ヒッチハイクは、有利な突然変異の広がりによって引き起こされる選択的掃引（Maynard Smith and Haigh1974）と、有害な突然変異—背景選択に密接に関連する中性変異体の除去（Charlesworth et al. 1993; チャールズワース2012）。 弱有害な対立遺伝子に対する広範な精製選択のモデルと有益な対立遺伝子に対する再発陽性選択との間の明示的な比較において、Lohmueller et al. (2011)は、ヒトにおける観察されたパターンに対する前者のはるかに優れた適合性を見出した(Pouyet et al. 2018）、ショウジョウバエのためのComeron（2014）が行ったように。 重要なことに、ヒトおよびマウスを含む真核生物のゲノムからの観察は、多型のレベルがコードまたは保存された非コード配列の近傍で低く、それらから約単調に増加することを示している(Cutter and Payseur2013;Johri et al. ２ ０ １ ７；Ｌｙｎｃｈ ｅ ｔ ａ ｌ． 2017). 選択的掃引はこのパターンに寄与する可能性があり、実際には他の観察を説明するために必要とされる（Campos et al. 2017）、これらの知見は、関与する選択的掃引がむしろ局所的な影響を有する必要があることを意味する。 これらの結果にもかかわらず、Kern and Hahn(2018)は、ゲノム全体の変異パターンを説明するために普及した陽性選択を呼び起こす研究を強調している（例えば、Garud et al. 2015;Schrider and Kern2017)。 しかし、これらの主張された効果は、問題の人口の（未知の）非平衡人口統計学的歴史の影響を除外または適切に考慮しなかったため、慎重に評価されな

に関係なく、ヒッチハイク、背景選択と選択スイープの二つの形態の正確な相互作用の、変化のパターンを形成する際に、どちらも中立配列進化の速度を決定する中立突然変異（Birky and Walsh1988）の固定の確率に影響を与えないことに注意することが重要である。 どちらのモデルも、分離変動の大部分が中立またはほぼ中立であるという強力な証拠に基づいており、どちらのモデルも、集団と種の間の固定差の大部分も中立またはほぼ中立であるという証拠と矛盾していない。 さらに、背景選択と選択的掃引の両方は、少なくとも最初の近似として、影響を受けたゲノム領域の有効な集団サイズ（Ne）を減少させると見なすことがで 木村と太田によって示されるように（木村と太田1971;太田1973; 木村1983）、Neの減少は、選択的効果を有する突然変異の固定確率を中性突然変異の固定確率に近づけるようにし、有益な突然変異の固定率を減少させ、有害な突然変異の固定率を増加させることにより、効果的に中性として振る舞う突然変異の割合を増加させる。 したがって、これらのヒッチハイク効果は、遺伝的ドリフトの基本的な進化的役割をさらに強調するだけである。 中立理論の初期の定式化は、個々の遺伝子座のダイナミクスに焦点を当て、リンクされた遺伝子座でのNe値を減少させる選択の効果は研究されていないが、我々は木村と太田の貢献なしにこれらのパターンを理解することができなかった。 Kern and Hahn(2018)のように、ヒッチハイク効果は多型のレベルが突然変異‐ドリフト平衡にないことを意味し、「したがって、現在のデータは中立理論と根本的に相容れないように見える。”

すべての5つのポイントは、木村と太田の画期的な仕事と完全に一致しています。 さらに、木村の最初の出版後の経験的観察に照らして行われた開発は、中立理論の直接的な拡張である。 彼らはそれを破壊するのではなく、その継続的な重要性を示しています。 過去五十年にわたって、このような洞察力は、ドリフト選択ダイナミクスと集団サイズの相互作用の我々の理解を強化している（太田1973）、有益な突然変異の 1993). このフレームワークはまた、ゲノムアーキテクチャの変化のパターンを理解するための組織化原理として役立っている（Lynch2007）、および変異率自体を含む細胞特徴の進化を理解するための（Lynch et al. 2016).

したがって、中立理論を記述するために”画期的”という用語を使用することは、最初に完全に形成された科学的進歩を意味するものではありません。

他の主要な科学的進歩と同様に、中立理論は、後の観察と思考に照らして時間の経過とともに調整され、修正されてきたが、その価値は保持されている。 例えば、ダーウィンの発見と自然選択の操作を支持する推論は、遺伝の満足のいく理論の欠如のために放棄されなかった—確かに、その後続の知識の取り込みは、基になる概念を強化しただけであった(フィッシャー1930)。 同様に、中立理論は、その後の研究が種内および種間で観察される変化を形成する上で、ほぼ中立性と遺伝的ドリフトの基本的な役割を強調するのに役立っているので、その最初の定式化におけるリンクされたサイトでの選択の効果に重点を置いていないため、却下されるべきではない。 実際、太田と木村は、ヘテロ接合体の優位性または有害な突然変異に対する選択の対象となる部位への連鎖によって誘導される中性部位での見かけ; 太田1971年）。 要約すると、分子生物学への移行は、進化の理解のための集団遺伝学の重要性を高めています。

さらに、以前の理論的枠組みを解明するのではなく、分子データの流入は、多くのゲノム前の理論的発展に支持を与えている。 この建物はまだ完成していないかもしれませんが、中立理論は分子レベルでの進化についての人々の考え方を変え、この枠組みは現代の進化ゲノミクスの基礎として適切に機能し続けています。 したがって、この理論を詳細に研究し、遺伝子（およびゲノム）が配列決定されると、それが私たちに伝えることができることの多くを期待していた科学者には大きな信用があります。