ミオパチー/横紋筋融解症

Simvastatinは、HMG-CoAレダクターゼの他の阻害剤と同様に、クレアチンキナーゼ(CK)が正常(ULN)の上限の十倍を超える筋肉痛、圧痛または衰弱として現れるミオパチーを引き起こすことがある。 ミオパチーは、ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全の有無にかかわらず、横紋筋融解症の形をとることがあり、非常にまれな死亡者が発生している。 ミオパチーのリスクは、血漿中のHMG-CoAレダクターゼ阻害活性の高レベルによって増加する（i.e.、上昇したシンバスタチンおよびシンバスタチン酸血漿レベル）、これは、部分的には、シンバスタチン代謝および/またはトランスポーター経路を妨害する相互作用

他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤と同様に、筋障害/横紋筋融解症のリスクは用量関連である。 41,413人の患者がシンバスタチンで治療された臨床試験データベースでは、24,747人（約60％）が少なくとも4年のフォローアップ中央値の研究に登録されていたが、ミオパチーの発生率はそれぞれ約0.03％、0.08％および0.61％であり、20、40および80mg/日であった。 これらの試験では、患者は慎重に監視され、いくつかの相互作用する医薬品は除外された。

心筋梗塞の病歴を有する患者がシンバスタチン80mg/日（平均フォローアップ6.7年）で治療された臨床試験では、ミオパチーの発生率は約1.0mg/日の患者の0.02％と比較して20％であった。 これらのミオパチー症例の約半分は、治療の最初の年の間に発生しました。 治療のその後の各年の間のミオパチーの発生率は約0.1％であった（セクション4.8および5.1を参照）。

ミオパチーのリスクは、同様のLDL-C低下効果を有する他のスタチンベースの治療と比較して、シンバスタチン80mgの患者においてより大きい。 従って、simvastatinの80mg線量は厳しいhypercholesterolemiaのそしてより低い線量の彼らの処置の目的を達成しなかった心血管の複雑化のために危険度が高いの患者でだけ利 相互作用の代理店が必要であるsimvastatin80mgを取っている患者では、薬剤薬剤相互作用のためのより少ない潜在性のsimvastatinのより低い線量か代わりとなるstatinベースの養生法は使用されるべきです（医薬品の相互作用およびセクション4.2、4.3、および4.5によって引き起こされるミオパチーの危険を減らす手段の下で見て下さい）。

心血管疾患のリスクが高い患者をシンバスタチン40mg/日（フォローアップ中央値3.9年）で治療した臨床試験では、ミオパチーの発生率は非中国人患者（n=7367）の約0.05％であった（n=7367）。中国人患者の24％（n=5468）。 この臨床試験で評価された唯一のアジアの人口は中国人でしたが、アジアの患者にsimvastatinを処方するときは注意が必要であり、必要な最低用量を採用す

輸送タンパク質の機能低下

肝OATP輸送タンパク質の機能低下は、シンバスタチン酸の全身暴露を増加させ、筋障害および横紋筋融解症のリ 機能の低下は、相互作用する医薬品（例えばシクロスポリン）による阻害の結果として、またはSLCO1B1cのキャリアである患者において起こり得る。521T>C遺伝子型。

SLCO1B1遺伝子対立遺伝子（c.521T>c）活性の低いOATP1B1タンパク質をコードする患者は、シンバスタチン酸の全身暴露が増加し、ミオパチーのリスクが増加している。 高用量（80mg）のシンバスタチン関連ミオパチーのリスクは、遺伝子検査なしで、一般に約1％である。 検索試験の結果に基づいて、80mgで治療されたホモ接合体C対立遺伝子キャリア（CCとも呼ばれる）は、一年以内にミオパチーの15％のリスクを有するが、ヘテロ接合体c対立遺伝子キャリア（CT）のリスクは1.5％である。 対応するリスクは、最も一般的な遺伝子型（TT）を有する患者では0.3％である（セクション5.2参照）。 利用できる場合、C対立遺伝子の存在のためのgenotypingはccの遺伝子型を運ぶために見つけられるそれらで避けられる個々の患者および大量服用のための80mgのsimvastatinを規定する前に利点危険の査定の一部として考慮されるべきです。 しかし、遺伝子型決定時にこの遺伝子が存在しないことは、ミオパチーが依然として起こり得ることを排除するものではない。

クレアチンキナーゼ測定

クレアチンキナーゼ（CK）は、激しい運動後、またはCK増加のもっともらしい代替原因の存在下で測定すべきではありません。 Ckレベルがベースラインで有意に上昇した場合（>5x ULN）、結果を確認するために5〜7日後にレベルを再測定する必要があります。

治療の前に

シンバスタチンによる治療を開始しているすべての患者、またはシンバスタチンの用量が増加している患者は、ミオパチーのリスクを知らされ、原因不明の筋肉痛、圧痛または衰弱を速やかに報告するように指示されるべきである。

横紋筋融解症のための事前処分因子を有する患者には注意が必要である。 基準ベースライン値を確立するためには、次の状況で治療を開始する前にCKレベルを測定する必要があります:

•高齢者（年齢≥65歳）

•女性の性別

•腎障害

•制御されていない甲状腺機能低下症

•遺伝性筋肉障害の個人的または家族歴

•スタチンまたはフィブラートによる筋肉毒性の以前の病歴

•アルコール乱用。

このような状況では、治療のリスクは可能性のある利益に関連して考慮されるべきであり、臨床モニタリングが推奨される。 患者が以前にフィブラートまたはスタチンの筋肉障害を経験したことがある場合、クラスの異なるメンバーによる治療は注意して開始する必要があり Ckレベルがベースラインで有意に上昇している場合（>5x ULN）、治療を開始すべきではありません。治療中

患者がスタチンによる治療を受けている間に筋肉痛、衰弱または痙攣が発生した場合、そのCKレベルを測定する必要があります。 激しい運動がない場合にこれらのレベルが有意に上昇することが判明した場合（>5x ULN）、治療を中止する必要があります。 筋肉症状が重度であり、毎日の不快感を引き起こす場合、CKレベルが<5x ULNであっても、治療の中止が考慮されることがあります。 他の理由でミオパチーが疑われる場合は、治療を中止する必要があります。

いくつかのスタチンによる治療中または治療後に、免疫媒介性壊死性ミオパチー（IMNM）の非常にまれな報告がありました。 ＩＭＮＭは臨床的に持続的な近位筋力低下とスタチン治療の中止にもかかわらず持続する血清クレアチンキナーゼの上昇を特徴とする。

症状が解決し、CKレベルが正常に戻った場合、スタチンの再導入または代替スタチンの導入は、最低用量で密接に監視して考慮することができる。

80mg用量に滴定された患者では、より高い割合のミオパチーが観察されている（セクション5.1参照）。 定期的なCK測定は、筋症の無症状の症例を同定するのに有用であり得るため、推奨される。 しかし、そのようなモニタリングがミオパチーを予防するという保証はない。

シンバスタチンによる治療は、選択的大手術の数日前に一時的に停止し、主要な医学的または外科的状態がsupervenesときに停止する必要があります。

医薬品の相互作用によって引き起こされるミオパチーのリスクを軽減するための措置（第4項も参照。5）

ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクは、シムバスタチンとCYP3A4の強力な阻害剤（イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、ネファゾドン、cobicistatを含む医薬品）、ならびにゲムフィブロジル、シクロスポリンおよびシクロスポリンの併用によって有意に増加する。ダナゾール これらの医薬品の使用は禁忌である（セクション4.3参照）。

ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクは、アミオダロン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと特定の用量のシンバスタチン（セクション4.2および4.5参照）の併用または併用によっても増加する。 横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、フシジン酸とスタチンとの併用投与によって増加する可能性がある（セクション4.5参照）。 HoFHの患者のために、この危険はsimvastatinとのlomitapideの併用によって高められるかもしれません。

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

強力なCYP3A4阻害剤（AUCを約5倍以上増加させる薬剤）による治療が避けられない場合は、治療中にシンバスタチンによる治療を中断しなければならない（および代替スタチンの使用を考慮する）。 さらに、シンバスタチンを他のより強力でないCYP3A4阻害剤と組み合わせる場合は、フルコナゾール、ベラパミル、ジルチアゼム（セクション4.2および4.5を参照）と組み合わせる際には注意が必要である。 グレープフルーツジュースとシンバスタチンの併用摂取は避けるべきである。

gemfibrozilとのsimvastatinの使用は禁忌である（セクション4.3参照）。 ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクが高いため、フェノフィブラートを除く他のフィブラートとシンバスタチンを服用している患者では、シンバスタチンの用量は毎日10mgを超えてはならない。 (セクション4.2および4.5を参照してください。）どちらの薬剤も単独で与えられたときミオパチーを引き起こすことができるので注意はsimvastatinとのfenofibrateを規定するとき使用されるべきです。

シンバスタチンは、フシジン酸の全身製剤と同時投与してはならず、またはフシジン酸治療を停止してから7日以内に投与してはならない。 全身のフシジン酸の使用が必要考慮される患者では、スタチンの処置はフシジン酸の処置の持続期間中中断されるべきです。 フシジン酸とスタチンを組み合わせて投与された患者に横紋筋融解症（一部の死亡者を含む）が報告されている（セクション4.5参照）。 患者は筋肉弱さ、苦痛または圧痛の徴候を経験すれば医師の助言をすぐに追求するように助言されるべきです。

スタチン療法は、フシジン酸の最後の投与の七日後に再導入することができます。

重度の感染症の治療などのために長期にわたる全身フシジン酸が必要な例外的な状況では、シンバスタチンとフシジン酸の同時投与の必要性は、ケースバイケースで、密接な医学的監督下でのみ考慮されるべきである。

amiodarone amlodipine、verapamilまたはdiltiazemとの毎日20mgより高い線量のsimvastatinの結合された使用は避けるべきです。 HoFH患者では、ロミタピドと毎日40mg以上の用量でのシンバスタチンの併用は避けなければならない（セクション4.2、4.3および4.5を参照）。

シンバスタチン、特に高いシンバスタチン用量と同時にCYP3A4に対して中程度の阻害効果を有すると標識された他の医薬品を服用している患者は、ミオパチーのリスクが増加する可能性がある。 シムバスタチンを中程度のCYP3A4阻害剤（AUCを約2-5倍に増加させる薬剤）と共投与する場合、シムバスタチンの用量調整が必要な場合がある。 ある特定の適当なCYP3A4抑制剤の例えばdiltiazemのために、20mg simvastatinの最高の線量は推薦されます（セクション4.2を見て下さい）。

Simvastatinは乳癌の抵抗力がある蛋白質(BCRP)の流出の運送者の基質です。 BCRPの阻害剤である製品（例えば、elbasvirおよびgrazoprevir）の併用投与は、シンバスタチンの血漿濃度の増加およびミオパチーのリスクの増加をもたらす可能性がある。 Elbasvirおよびgrazoprevirとsimvastatinとの同時投与は研究されていない; しかし、elbasvirまたはgrazoprevirを含む製品との併用薬を受けている患者では、simvastatinの用量は毎日20mgを超えてはならない（セクション4.5参照）。

ミオパチー/横紋筋融解症のまれな症例は、hmg-CoAレダクターゼ阻害剤およびナイアシン（ニコチン酸）の脂質修飾用量（≧1g/日）の併用投与と関連しており、いずれかを単独で投与するとミオパチーを引き起こす可能性がある。

臨床試験では（中央値フォローアップ3。9年）心血管疾患の危険度が高いとsimvastatinのよく制御されたLDL-Cのレベルと患者を含む40mg/day ezetimibeの有無にかかわらず10mg、ナイアシン（ニコチン酸）の脂質変更の線量（≥1g/day）の付加を用いる心血管の結果に増加利点がありませんでした。 従って、ナイアシン(ニコチン酸)またはナイアシンを含んでいるプロダクトのsimvastatinおよび脂質変更の線量(≤1g/day)との結合された療法を考慮する医者は注意深く潜在的な利点および危険の重量を量り、注意深く筋肉苦痛、柔軟性、または弱さの印そして徴候のための患者を、特に療法の最初の月の間に注意深く監視するべきであり、どちらかの医薬品の線量が高められるとき。

さらに、この試験では、ミオパチーの発生率は約0であった。Simvastatin40mgまたはezetimibe/simvastatin10/40mgの中国人の患者のための24%simvastatin40mgまたはezetimibe/simvastatin10/40mgの中国人の患者のための1.24%と比較される変更解放のニコチン酸/laropiprantとcoadministered10/40mg2000mg/40mg。 この臨床試験で評価された唯一のアジア人は中国人であったが、ミオパチーの発生率は中国人以外の患者よりも中国人で高いため、シンバスタチンと脂質修飾用量（≧1g/日）のナイアシン（ニコチン酸）の同時投与はアジアの患者では推奨されない。

アシピモックスは構造的にナイアシンに関連しています。 Acipimoxは調査されなかったが、筋肉関連毒性作用のための危険はナイアシンに類似しているかもしれません。

ダプトマイシン

ミオパチーおよび/または横紋筋融解症の症例は、ダプトマイシンと同時投与されたhmg-CoAレダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン）で報告されている。 Hmg-CoA還元酵素阻害剤をダプトマイシンで処方するときは、単独で投与すると筋障害および/または横紋筋融解症を引き起こす可能性があるため、注意が必要である。 同時投与の利点がリスクを上回る場合を除き、ダプトマイシンを服用している患者のシンバスタチンを一時的に中断することを考慮する必要があ HMG CoAの還元酵素の抑制剤（例えばsimvastatin）とのこの潜在的な相互作用についてのそして監視と関連しているそれ以上の指導のためのより詳しい情報を得 (セクション4.5を参照してください。臨床試験では、シンバスタチンを受けたいくつかの成人患者において、血清トランスアミナーゼにおける持続的な増加（>3x ULN）が発生している。 Simvastatinがこれらの患者で中断されたか、または中断されたときに、transaminaseのレベルは通常前処置のレベルにゆっくり落ちました。

治療が始まる前に肝機能検査を行い、その後臨床的に指示された場合には、肝機能検査を行うことが推奨される。 80mg用量に滴定された患者は、滴定の前、80mg用量に滴定された後3ヶ月、および治療の最初の年のために定期的に（例えば、半年ごとに）追加の試験を受け 血清トランスアミナーゼレベルが上昇した患者には特別な注意を払うべきであり、これらの患者では、測定を迅速に繰り返し、より頻繁に行うべきであ Transaminaseのレベルが進行の証拠を示せば、特に3つのx ULNに上がり、耐久性があれば、simvastatinは中断されるべきです。ALTは筋肉から発することができるので、CKで上昇するALTはミオパチーを示す可能性があることに注意してください（上記のミオパチー/横紋筋融解症を参照）。

シンバスタチンを含むスタチンを服用している患者における致命的および非致命的な肝不全のまれな市販後の報告があった。 シンバスタチンによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄疸を伴う重篤な肝障害が発生した場合、速やかに治療を中断する。 代替病因が見つからない場合は、Simvastatinを再起動しないでください

かなりの量のアルコールを消費する患者には注意して使用する必要があります。他の脂質低下剤と同様に、シンバスタチンによる治療後に血清トランスアミナーゼの中等度（<3x ULN）上昇が報告されている。 これらの変化は、シンバスタチンによる治療開始後すぐに現れ、しばしば一過性であり、症状を伴わず、治療の中断は必要ではなかった。

真性糖尿病

いくつかの証拠は、クラスとしてのスタチンが血糖を上昇させ、将来の糖尿病のリスクが高い一部の患者では、正式な糖尿病ケアが適切である高血糖のレベルを生成する可能性があることを示唆している。 しかしこの危険はスタチンとの管の危険の減少によって上回り、従ってスタチンの処置を停止する理由べきではないです。 危険な状態にある患者（空腹時グルコース5.6から6.9mmol/L、BMI>30kg/m2、上昇したトリグリセリド、高血圧）は、国家ガイドラインに従って臨床的およ

間質性肺疾患

間質性肺疾患の症例は、特に長期治療を伴うシンバスタチンを含むいくつかのスタチンで報告されている（セクション4.8を参照）。 特徴を提示することには、呼吸困難、非生産的な咳および一般的な健康状態の悪化（疲労、体重減少および発熱）が含まれ得る。 患者が間質性肺疾患を発症した疑いがある場合は、スタチン療法を中止する必要があります。

小児人口

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する10-17歳の患者におけるシンバスタチンの安全性および有効性は、思春期の少年タナー Simvastatinと扱われる患者に偽薬と扱われる患者のそれに類似した不利な経験のプロフィールが一般にありました。 40mgより大きい線量はこの人口で調査されませんでした。 この限定された3対照研究では、思春期の少年または少女の成長または性的成熟に検出可能な影響、または少女の月経周期の長さに及ぼす影響は (セクション4.2、4.8、および5.1を参照してください。）青年女性は適切な避妊方法で間、simvastatin療法相談されるべきです（セクション4.3および4.6を見て下さい）。 <>48週間の期間と身体的、知的、性的成熟に対する長期的な影 Simvastatinは10歳より若い患者で、前pubertal子供および前menarchal女の子で調査されませんでした。

賦形剤

この製品には乳糖が含まれています。 ガラクトース不耐性、Lappラクターゼ欠乏症またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題を有する患者は、この薬を服用すべきではない。