ディスカッション

この論文では、lssおよびAERSデータベースでキャプチャされたデュロキセチン曝露妊娠の妊娠転帰に関する記述データを提供します。 Lssの内で捕獲される前向きに識別されたduloxetineの妊娠のケースで報告される異常な結果の頻度は一般に一般集団の歴史的な制御率に一貫しています。 自然流産は妊娠症例の18％で報告された;一般的な米国の人口では、自然流産の有病率は12％-15％である7。 未熟児、先天性異常、子宮外妊娠、または死産/子宮内死亡をもたらす妊娠は、本分析では8％、3％、1％、および1％で発生した。12% 8, 3% 9, 2% 10, 11, 0.6% 12 一般的な人口で。 このような人口率との比較には限界があることが認識されている。 これらは結果が潜在的な安全信号として報告される正常な結果対異常の報告の方のバイアスを含んでいる。 また、一般集団よりもうつ病の個人では、喫煙やアルコールの使用を含む異常な妊娠転帰の危険因子の有病率が高い。

我々は、デュロキセチンを投与された患者における異常な妊娠転帰のリスクの増加に関連する患者の特徴を同定しようとした。 表3、3に示すように、異常な妊娠転帰を有するより多くの患者は、ヒト胎児リスク（FDAによって分類される妊娠カテゴリー DまたはX）の肯定的な証拠を 我々の分析では、これらの薬物には、ベンゾジアゼピン、非ステロイド性抗炎症薬、抗痙攣薬、ならびにアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤および他のクラスD 妊娠期間内のデュロキセチン曝露のタイミングに基づいて転帰の分析を行うことを考慮した。 しかし、年齢や併存疾患の場合とは異なり、曝露情報の三学期が欠落していた場合、データ収集方法は、欠損値を代入し、これらの曝露を三つの三学期すべてに割り当てることを含んでいた。 従ってこれらのデータはduloxetineの露出のタイミングと妊娠の結果間のあらゆる連合の査定の使用のために信頼できません。

ここで採用されているような信号検出方法としてのAERSデータの不均衡解析は、広く使用されている13、14。 Aersデータの分析からの所見は、他のすべての薬物または選択された抗うつ薬に対して、デュロキセチンで治療された患者の異常な妊娠転帰に明らかな不均衡を示さなかった。

妊娠中の抗うつ薬の安全性に関する既存の出版された文献の多くは、疫学的研究の結果に焦点を当てています。 このトピックはYonkers et al15によってレビューされています。 簡単に言えば、これらの研究は抗うつ薬の安全性についての理解を深めるために不可欠な手段であったが、その限界は認識されている。研究は臨床報告または自己報告に依存しており、うつ病および抗うつ薬の使用の診断に関する情報が不足していることがよくあり、場合によっては交絡因子のコントロールが不足している。 いくつかの研究からの知見は、抗うつ薬の使用と流産、低出生体重児、早産、先天性異常（特に心不全）、新生児の肺高血圧症および新生児の神経行動への負 これまでに発表されたすべての知見を考慮すると、抗うつ薬の使用と有害な妊娠転帰との因果関係は確立されていない。

重要なことに、治療の潜在的なリスクは、母親、胎児、新生児および乳児に対する未治療のうつ病（すなわち、治療の利益）のリスクと比較して検討すべきで このトピックに関する文献は異質であり、上記で概説したものと同様の制限があります。 抗うつ薬の中止は、妊婦の大うつ病性障害の新規または悪化エピソードのリスクを高める可能性がある16,これはすべての研究で発見されていないが、17; 抗うつ治療の中止は、不利な妊娠転帰の危険因子への曝露を増加させる可能性がある（不十分な栄養、追加の薬物への曝露の増加、母親のアルコールおよ いくつかの研究では、未治療の母体うつ病は、流産、低出生体重児、および早産を含む有害な妊娠転帰と関連している（Yonkers et al15によってレビューされている）。 母親のうつ病はまた、子供の感情的発達に悪影響を与えることが文書化されている。 妊娠中の未治療のうつ病を持つ女性の新生児は、より多くの叫びとコンソールすることがより困難です18. うつ病の母親の子供は適応能力が低く、感情的および行動的な問題のリスクがあり、自殺思考や行動を起こしやすい19、20。

このホワイトペーパーで使用するデータベースにはいくつかの制限があります。 臨床試験の設定で捕捉されていない症例については、疑わしい薬物（例えば、潜在的な交絡因子）との可能性のある関連性を評価するのに役立つ可能性のある妊娠または妊娠転帰を取り巻く詳細は不完全であることが多い。 デュロキセチンは、糖尿病性末梢神経障害性疼痛および線維筋痛症の管理を含む大うつ病性障害の治療に加えて、他の承認された用途を有しており、オフラベルの方法でも使用することができる。これらの個々の疾患は、この研究では対処できない異常妊娠のリスクの異なるレベルに関連する可能性が高い。 異常な妊娠転帰の発生率を計算することは、前向きに同定された症例であっても問題であり、正常な転帰よりも異常な転帰を報告することに対する偏見が認識されている。 うつ病を持つ女性で採用されているより多くの診断テストの結果として、さらなるバイアスが存在し、うつ病ではない女性では必ずしも検出されない異常を検出する可能性が高まっている21。 追加の要因は、AEが報告されるかどうか、したがってイベントの計算された発生率に影響を与える可能性があります（例えば、AEが報告されるかどうか、製品の長さは、市場で利用可能であった、特定のAEを取り巻く広報）。 AERSデータベースの場合、aeが観察され報告された時期に関連して曝露が発生した時間を決定する際に課題が存在し、したがって将来的な症例対レトロスペクティブな症例の同定は不可能である。

因果関係や事象の発生率の決定における使用を制限するこれらの制限にもかかわらず、市販後のサーベイランスデータは臨床試験のものよりも強 それらは臨床試験の制御された環境よりもむしろ自然主義的な設定からあり、製品化された後薬に露出される患者の数は臨床試験で実行可能なそれと比較されてかなり、特に薬剤がしばらくの間販売された状態でである場合もある。

結論として、これらのデータの限界は認識されているが、これら二つのデータソースからこれまでに入手可能な情報は、デュロキセチン妊娠症例で報告された異常な転帰の頻度は、一般的に一般集団における歴史的な対照率と一致していることを示唆している。 数が少なく、妊娠中のデュロキセチンの安全性のモニタリングが継続されることが認識されている。 データが蓄積し続けるにつれて、妊娠中のデュロキセチン使用の安全性についての理解が高まるでしょう。 MedWatch22を介して製造業者およびFDAへの患者および医療提供者のレポートは、データ収集を継続するために貴重です。 妊娠中の薬物の使用に関する情報は、妊娠中のデュロキセチン曝露の潜在的なリスクに関する将来のデータを収集するために設計されたCymbalta Pregnancy Registry23を含む すべての薬と同様に、デュロキセチンは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきである。