DICの病態生理

DIC患者の止血系の異常は、凝固亢進と線維素溶解のためのベクターの合計から生じる（図1）。 Hyperfibrinolysisのためのベクトルが顕著、支配的なとき、出血は第一次徴候です; このタイプはDICの出血のタイプまたはhyperfibrinolysisの優勢のタイプと呼ばれます。 この形態のDICは、急性前骨髄球性白血病（APL）、産科疾患、または大動脈瘤などの白血病患者によく見られます。 一方，凝固亢進のためのベクターが顕著で優性である場合，臓器不全が主な症状であり，このタイプのＤＩＣは臓器不全型，凝固亢進優勢型，またはｄｉｃの低線維素溶解型と呼ばれる。 この形態のDICは、感染症、特に敗血症の患者でしばしば観察される。 血液中のサイトカインおよびリポ多糖（ＬＰＳ）の著しく増加したレベルによって誘導されるプラスミノーゲン活性化剤阻害剤ｉ（ＰＡＩ-ｉ）のレベルの増加は、低フィブリノリシスの原因と報告されている。 さらに，敗血症患者には，病原体を捕捉し殺すためにヒストン，好中球エラスターゼ，カテプシンＧでＤＮＡを放出する好中球細胞外トラップ（Ｎｅｔｓ）が存在する。 ヒストンは血管内皮細胞のアポトーシスと血小板凝集を促進し，好中球エラスターゼとカテプシンＧは血栓形成を促進するために組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）を分解する。 さらに、炎症反応を増強するために、傷害細胞および死んだ細胞から高移動性グループボックス1（HMGB-1）が放出される。

出血、臓器不全、大量出血、および非症候性タイプのDIC。

凝固亢進と線維素溶解の両方のベクターが顕著で強い場合、十分な量の血液が輸血されていない場合、大出血が起こり、死亡する。 この形態のDICは、大手術後に大きな出血を示す患者または産科疾患を有する患者において観察される。

両方のベクターが弱い場合、臨床検査検査の異常が観察されるが、臨床症状はほとんどない; このタイプのDICは、非症候性タイプのDICまたはpre-DICと呼ばれています。 レトロスペクティブ研究では、PRE-DICの治療が有効であることが報告された。 DICの4種類の診断と治療は異なります。 さらに、DICの診断と治療は、DICの種類が変化したり変化したりする可能性があるという事実によって複雑になります。 敗血症（臓器不全型）、血液悪性腫瘍、産科（出血型）によるDICの患者は、dicの治療に成功することができますが、固形癌に関連するDICは標準的な治療に反応しな 固形癌に関連するDICは上記の四つのタイプのDICとは異なるため、別々に分析する必要があります。

DICの診断

スコアリングシステム

様々な基礎となる臨床条件は、グローバル凝固試験、血小板数、プロトロンビン時間（PT）、フィブリノーゲン、フィブリノーゲン、フィブリン分解生成物（FDPs）など、通常DICを診断するために得られる実験室パラメータに影響を与える可能性がある。 DICを検出するための診断プロセスを容易にするために、四つの異なるガイドラインのそれぞれによってスコアリングシステムの使用が推奨され 同様のグローバル凝固検査を組み込んだ三つの異なる診断基準は、ISTH/SSC、日本の厚生労働省（JMHLW）、および日本急性医学協会（JAAM）によって確立されています。 JMHLWスコアはDICの重症度とよく相関しており、疾患の転帰を予測するために使用することができます。 ISTH overt DICスコアは、感染性および非感染性病因によるDICの診断に有用で特異的である。 JAAMスコアは敗血症性DICの検出に敏感であり、ISTHおよびJMHLWスコアおよび疾患転帰と相関している。 日本でのプロスペクティブ研究では、これら三つの診断基準の間でDICアウトカムを予測するオッズ比に有意差はなく、スコアリングシステムの適用に加えて、分子止血マーカーの同定とグローバル凝固検査の変更が必要であることを示唆している。 DICが疑われる患者で経時的に繰り返される試験の組み合わせの使用は、ほとんどの場合、合理的な確実性を有する障害を診断するために使用するこ グローバル凝固試験、グローバル凝固試験の変化だけでなく、止血分子マーカーを含む非明白なDICスコアリングシステムのテンプレートが提案されています。DICの出血型はISTH overt-DICおよびJMHLW基準を用いて容易に診断することができ、dicの臓器不全型はJAAM診断基準に従って診断される。 Dicの大量出血（消耗）タイプは、三つの診断基準のいずれかを用いて診断することができるが、これらの基準を用いてDICの非症候性タイプを診断することは困難である。 Dicの非症候性タイプを診断するためには、止血分子マーカーの使用が必要である。

実験室試験

グローバル凝固試験は、凝固因子の活性化と消費の程度に関する重要な証拠を提供します。 臨床経過中のある時点でDIC患者の約50％でPTが延長されるが、肝疾患またはビタミンK欠乏症の患者ではしばしば異常が観察される。 血小板数の減少またはその後の測定における明確な減少傾向は、DICの敏感な徴候であるが、このパターンは骨髄障害を有する患者でも観察される。 フィブリノーゲンレベルの低下は、白血病または産科疾患によるDICの診断に関する貴重な指標であるが、ほとんどの敗血症性DIC患者では観察されない。 Fdp、D二量体、または可溶性フィブリン（SF）などの上昇フィブリン関連マーカー（Frm）は、フィブリン形成を反映しています。 SFアッセイは、半減期が短いが、より密接にフィブリノーゲンに対するトロンビンの効果を反映して、DICを検出する上で理論的な利点を提供します。 外傷、最近の手術、出血、または静脈血栓塞栓症（VTE）などの多くの状態がFRMsの上昇と関連していることを考慮することが重要です。 抗トロンビン（AT）やプロテインCなどの天然抗凝固剤のレベルの低下は、DIC患者では一般的です。 ATの活動を測定することはヘパリンの完全な効力を達成するために有用であるが、この変数はすべての病院で迅速かつ簡単に測定することがで これらの活性は、肝機能および/またはアルブミンの濃度と相関している。 減少したADAMTS13（トロンボスポンジンタイプ1モチーフ13と崩壊様およびメタロプロテイナーゼ）活性と上昇した可溶性トロンボモジュリン（TM）、PAI-I、およびvon Willebrand因子プロペプチドレベルは、多くの場合、DIC患者で観察され、予後の有意性を有することが示されている。 活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の二相性波形はＤＩＣと関連しており，この疾患の陽性予測値を有するようである。 DICの魅力的なマーカーは多く報告されていますが、DICを診断するために単一のマーカーを使用することはできません（表2）。 したがって、上記の四つのガイドラインでは、DICは単一のマーカーのレベルに応じて診断するのではなく、実験室マーカーの組み合わせに基づいて診断するこ Ｄｉｃの４種類のうち，ｐｔ，フィブリノーゲン，血小板はｄｉｃの大量出血型を診断する上で重要なパラメータであり，フィブリノーゲン，ＦＤＰ，プラスミン-プラスミン阻害剤複合体（ＰＰＩＣ）はｄｉｃの出血型を検出する上で重要である。 一方，ｄｉｃの臓器不全型の診断には血小板，ＰＴ，ＡＴが重要であり，ＳＦやトロンビン-Ａ Ｔ複合体などの止血分子マーカーが非症候型のＤＩＣの診断には重要である。

DICの治療

基礎疾患の治療

DIC治療の礎石は、患者における抗生物質の投与や外科悪性疾患の患者における感染症および抗癌剤または手術を伴う。 DIC患者における基礎疾患の治療の有効性についての質の高いエビデンスはないが、四つのガイドラインはすべてこの点に同意する。 DICは、根底にある障害が適切に管理され、改善された場合、多くの場合、自発的に解決します。 しかし、いくつかの症例では、凝固系の異常を特異的に目的とした追加の支持療法が必要である。 ＡＰＬ患者における従来の化学療法と比較したオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）の無作為化比較試験（ＲＣＴ）では，ａｔｒａ群で死亡率が有意に低かった。 ATRAはAPLの進行、また抗凝固薬およびantifibrinolytic効果に対する差動効果を出します。 同様に、敗血症およびDICの治療のいくつかのRctは、凝固障害およびDICにおいて並行して改善を示しているが、データは必ずしも一致していない。 基礎疾患の治療は、出血、臓器不全、および非症候性タイプのDICの患者で最初に必要であり、大量の出血タイプのDICの患者では輸血が必要である（表3）。

輸血

血小板および凝固因子、特にフィブリノーゲンの著しく低レベル 上記の四つのガイドラインは、高品質のエビデンスなしに、活動性出血を有するDIC患者または侵襲的処置を必要とする出血のリスクが高い患者に血小板濃縮物（PC）および新鮮凍結血漿（FFP）の投与を推奨した。 血小板を輸血するための閾値は、DIC患者の臨床状態に依存する。 化学療法を受けた後にDICを発症する非出血患者では、10-20×109/lのはるかに低い閾値が採用されている。 PCは他の臨床か実験室の特徴に基づいて出血の危険度が高いにあるために感知される患者のハイレベルで管理されるかもしれません。 PCまたはFFPの輸血は、通常、大量の出血または出血タイプのDICを有する患者において行われる。 長期のAPTTまたはPT（正常値の1.5倍以上）またはフィブリノゲンレベルの低下（1.5g/dl未満）に関連する凝固欠陥を修正するために、大量の血漿を使用す FFPの15ml/kgの最初の線量は臨床的に推薦され、通常管理されます。 容積の積み過ぎの結果がこの文脈で考慮されなければならないのでプロトロンビンの複合体の濃縮物のより小さい容積はこの設定に有用であ DICの大量出血型に関連するフィブリノーゲンの特定の欠陥は、精製フィブリノーゲン濃縮物または凍結沈降物の投与により修正することができるため、 血液成分療法に対する応答は、臨床的およびこれらの成分の投与後の血小板数および凝固パラメータの反復評価の両方で監視されるべきである。 生命を脅かす出血を有するDIC患者における組換え第VIIa因子の有効性および安全性は不明であり、この治療法は注意して、または臨床試験の一部とし

ヘパリン

抗凝固治療の投与は、DICが凝固の広範な活性化を特徴とするという概念に基づく合理的なアプローチであるが、DIC患者におけるヘパリンの使用に関する推奨事項には、四つのガイドライン（表1）の間にいくつかの違いがある。 血栓症が優勢であるDICの場合には、ヘパリンの治療用量を考慮すべきである。 小さいＲＣＴは低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）が未分画ヘパリン（ＵＦＨ）より優れていることを示し，これらの症例ではＬＭＷＨの使用がＵＦＨの使用より好ましいことを示唆した。 LMWHで達成される阻害のレベルは、活性化凝固第xa因子（Xa）の方がトロンビンよりも高い。 DIC患者はVTE事象のリスクが高く、UFH、LMWH、および/または機械的方法を用いたVTE予防の投与は、DIC患者のケアの標準となっている。 実験的研究では、ヘパリンがDICの設定における凝固の活性化を少なくとも部分的に阻害できることが示されているが、DIC患者におけるヘパリンの使 重度の敗血症患者の最近の大規模な試験は、28日の死亡率に低用量ヘパリンの有意ではない利点を示し、DICおよび異常な凝固パラメータを有する患者 一方、重症敗血症のRCTのサブクラス分析によると、ヘパリンを投与したプラセボ群では、ヘパリンを投与しなかったプラセボ群よりも28日死亡率が低い。 緊急のヘパリン治療を行うかどうかを決定するために、すべての病院でATレベルを迅速に測定することは容易ではありませんが、このパラメータを測定することは、ヘパリンの完全な有効性を達成するために有用である。 ヘパリンの投与は、出血のリスクが高いため、出血または大量の出血タイプのDICの患者には推奨されないが、深部静脈血栓症（DVT）の発症を予防するために非症候性タイプのDICを有する患者には推奨される（表3）。

抗Xa剤

Fondaparinux®とダナパロイドナトリウム®の両方がXAを阻害するためにATを特異的に活性化する。 整形外科手術後のDVTの予防にはFondaparinux®による治療が推奨されていますが、重篤な患者や他のタイプのDICを有する患者での使用を支持する証拠はほとん ダナパロイドナトリウム®は、日本ではDICの治療に使用されていますが、Rctでは死亡率やdicの分解能の低下は示されていません。 DVTの予防としてこれらの薬物を使用することについての重要な証拠がある ; しかし、DIC患者におけるこれらの薬剤の使用に関する証拠はほとんどなく、dicの出血または大量の出血タイプの患者には推奨されない（表3）。 これらの薬物は、腎不全の患者にも推奨されない。

合成プロテアーゼ阻害剤

Gabexate mesilate®およびnafamostat®などの合成プロテアーゼ阻害剤は、キニン/カリクレイン系、線溶、補体系、および凝固系に対する拮抗作用 日本ではメシル酸ガベキサート®やナファモスタット®が頻繁に使用され評価されていますが、DICの死亡率の低下や分解能の向上を示すRctはありません。 これらの薬剤は軽度の抗凝固作用および抗線維素溶解作用を有するため、出血、大量出血、および非症候性タイプのDICを有する患者によく使用される（表3）。

天然プロテアーゼ阻害剤

DIC患者における機能不全の抗凝固経路を回復させることができる薬剤の使用は、広く研究されている。 臨床的に病気の患者のRctが多いが、ほとんどすべてのrctが敗血症患者で行われており、DIC患者のRctはほとんどなく、BCSHとSISETがDICではなく敗血症の研究に基づ

ATおよびヘパリン/ヘパリノイド複合体は主にXaおよびトロンビンを阻害し、APC/TMシステムはトロンビン、FVaおよびFVIIIaを阻害する（図2）。 4つのガイドラインのそれぞれは、抗凝固因子濃縮物の使用に関する異なる推奨事項を提供する（表1）。 重症敗血症患者の死亡率に対するAT濃縮物の影響を直接評価する大規模多施設RCTは、AT濃縮物で治療された患者において有意な減少を示さなかった。 興味深いことに、DIC患者およびヘパリンを受けなかった患者のサブグループは、顕著な生存利益を示したが、この発見には前向きの検証が必要である。 ある前向き多施設調査では、ATの有効性は3,000単位/日のグループで1,500単位/日のグループよりも高かった。

凝固システムの調節。

重度の敗血症患者における組換えヒト活性化プロテインC（rhAPC）の臨床的有効性は、比較的低い疾患重症度を有する敗血症患者の前向き試験ではrhAPC療法の利点は示さなかったが、大規模なRCTで実証された。 敗血症性ショックのＲＣＴが何らかの利益を示さなかった後，敗血症治療レジメンからのｒｈａｐｃの撤退が提案された。 一方、血漿由来APCによる治療は、日本の小さなRCTで転帰を改善しましたが、DICの治療には承認されていません。 敗血症またはDICを治療するためのプロテインC濃縮物の投与の有用なRctはない。

Rhtmによる治療とUFHの治療を比較した一つのRCTは、rhTM療法がDICの解決率を有意に増加させたが、死亡率は有意に減少しなかったことを示した。 DICの別の研究では、rhtmによる治療は、プラセボと比較して死亡率を比較的減少させ、臓器不全の重症度を有意に減少させた。 重症敗血症の別のRCTは、rhTMの投与が死亡率を改善する傾向があることを示した。DIC患者では、AT、rhTM、またはAPCの投与を考慮することができます。

利益を確認するRctからのさらなる将来の証拠が必要です。 臓器不全型DICの患者では、ATおよびrhTMによる治療が推奨されている（表3）。

抗線維素溶解治療

抗線維素溶解剤は出血の治療に有効であるが、臓器不全または非症候性タイプのDIC患者におけるこれらの薬物の使用は一般的に推奨されていない。 DICの出血または主要な出血のタイプとのそれらで例外がなされるかもしれません。 四つのガイドラインは、これらの勧告にいくつかの違いを示しています（表1）。 APLの一つの研究は、このような状況で抗線維素溶解剤の有益な効果を示しました ; しかし，ＡＴＲＡとトラネキサム酸の併用により重度の血栓症を合併した症例が報告されている。 最近のRCTでは、トラネキサム酸による治療は、外傷患者の死亡率を有意に低下させることが示されている。 これらの場合の抗線維素溶解剤の投与は、PAI-1および他の内因性抗線維素溶解剤のレベルが上昇する前の管理の初期に行われなければならない。